Genetische Manipulation des C-1027-Biosyntheseclusters und chemische Untersuchung dieser Mutanten sowie die genetische Untersuchung der Neocarzinostatin-Biosynthese

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Die aus Streptomyceten isolierten Endiine Neocarzinostatin (1) und C-1027 (2) besitzen eine extrem hohe Antitumor-Aktivität, zeigen daneben aber auch ausgeprägte Cytotoxizität. Eine Entwicklung zum Arzneimittel setzt eine Optimierung der Strukturen dieser Sekundärstoffe voraus. Durch Manipulation der für die Biosynthese dieser Verbindungen verantwortlichen Gene sollen neue in ihrer Struktur veränderte Endiine erhalten werden. Dieses kann nur aufbauend auf dem Wissen über den Gencluster des C-1027-Produzenten Streptomyces globisporus und des Neocarzinostatin-Produzenten Streptomyces carzinostaticus erfolgen. Der Biosynthesegencluster von C-1027 ist bereits lokalisiert und sequenziert. In weiteren Arbeiten sollen die Metabolite, der durch genetische Manipulation erhaltenen S. globisporus-Mutanten isoliert und in ihrer Struktur aufgeklärt werden. Außerdem soll der Neocarzinostatin-Biosynthesecluster kloniert und sequenziert werden, mit anschließender funktioneller Analyse der einzelnen Gene durch Gen-Störung. Die dabei entstehenden Biosynthese-Intermediate sollen ebenfalls isoliert und in ihrer Struktur aufgeklärt werden.