CRMP-2と線虫UNC-33が関与する神経細胞の形態及び極性形成機構の解明

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神経細胞は1本の軸索と複数の樹状突起という2種類の神経突起を有することで極性を持つ。樹状突起は他の神経細胞の軸索から得られた情報を統合して軸索へ受け渡す。軸索と樹状突起は共に未成熟な神経突起から分化するが、神経細胞の極性形成は未分化な神経突起のうちの1本が急速に伸長し軸索へと分化する現象として特徴づけられる。神経突起の機能性質についての解明は進んでいるが、神経細胞の極性形成に関する分子機構は殆ど理解されておらず、神経突起が仲長し軸索へと分化する時に働く分子機構に関する知見は乏しい。本研究では、神経細胞の極性形成を制御する分子機構を明らかにすることを目的とする。私の所属していた研究グループはCRMP-2が神経細胞の軸索伸長や極性形成に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。昨年度、私はCRMP-2の新規作用機構を明らかにする目的でCRMP-2結合蛋白質の探索を行い、CRMP-2の新規結合分子としてSlp1を同定した。さらに、CRMP-2がSlp1/Rab27Bと三者複合体を形成することを明らかにした。今年度、これらのCRMP-2/Slp1/Rab27B複合体がKinesin-1を介してTrkレセプターを輸送していることを見出した。線虫においてCRMP-2の線虫ホモログUNC-33の遺伝子欠損変異体では軸索の異常な投射と分枝の形成、さらに軸索の形成不全などが知られている。私はUNC-51の哺乳類ホモログULK1がCRMP-2を試験管内でリン酸化することを見出した。今年度、UNC-51/ULK1によるUNC-33/CRMP-2のリン酸化がUNC-33/CRMP-2の軸索先端への輸送に関与することを見出した。また、大阪大学の研究グループとの共同研究により、CRMP-2が酸化還元酵素チオレドキシン(TRX)の基質であり、CRMP-2の酸化還元制御に共役してGSK-3βによるCRMP-2のリン酸化が調節されることを見出した。この研究内容は現在投稿中である。本年度の成果は、CRMP-2やUNC-33がどのようにして神経細胞の極性形成を担うのか理解する上で重要である。故に、任期期間の途中で特任助教へ就任の為に辞退したが本年度の研究計画はほぼ達成できたと考えている。