PARP阻害剤の神経細胞保護作用機序の解明と神経細胞変性疾患予防への応用可能性

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小脳初代培養系およびヒト神経芽細胞腫由来IMR-32細胞におけるメチル水銀誘導性神経細胞死誘導機構を探る中で,poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)阻害剤である3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl) butoxy]-1(2H)-isoquinolinone (DPQ)がその細胞死を抑制し,その他PARP阻害剤はその抑制が見られないこと,そしてグルタチオン(GSH)減少処理(BSOおよびDEM処理)による細胞死へもDPQは効果的に抑制することを明らかにした。グルタミン酸,NMDA,3-NPA,MPP処理による神経細胞変性モデルに対しては,DPQは抑制効果を示さなかった。メチル水銀・BSO・DEM処理による細胞死には活性酸素種が関与する。DPQは,これらのGSH減少による細胞死には効果的であることから,DPQの「GSH量への影響および抗酸化能」を検討したが,DPQはGSH量を変化させず,抗酸化能も持たなかった。従って,細胞保護作用を示す何らかの遺伝子発現に関与すると考え,本年度は,細胞内の酸化還元状態に関与する因子(GSH peroxidase, superoxide dismutases, GSH reductase, thioredoxin, thioredoxin reductases)の発現を検討したが,DPQによる有意な変化はなかった。平行して遺伝子発現変化を網羅的解析するsuppression subtractive hybridization法により,発現変化のある遺伝子を検出した。Heat shock protein (HSP)70がDPQ処理細胞で有意に増加していた。HSP70の神経細胞保護作用が報告されていることから,DPQの細胞死保護作用は,DPQ処理によりHSP70の発現が増加することで,メチル水銀から神経細胞を保護すると思われた。