有痛性糖尿病性神経障害発症におけるテトロドトキシン抵抗性Na^+チャネルの関与

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【目的】糖尿病には種々の末梢神経障害が合併し、多彩な臨床症状を呈することが知られている。概ね「しびれ」「疼痛」に代表される陽性症状と、「感覚鈍麻」「感覚脱失」に代表される陰性症状に大別できるが、陽性症状の中の疼痛は有痛性糖尿病性神経障害と呼ばれ、患者QOLの低下の原因となり得るため、早急な管理が必要となる場合が多い。これらの症状の成因を解明する目的で、糖尿病ラットから単離した脊髄後根神経節(DRG)神経細胞を用いて、痛覚の情報伝達に関与しているテトロドトキシン抵抗性ナトリウムチャネル(TTX-R Na^+ channel)の機能について、電気生理学的手法を用いて検討した。【結果】糖尿病群においてTTX-R Na^+の電流密度が正常群に比して有意に増大し、TTX-R Na^+ channel機能が亢進していることを確認した。また糖尿病性細小血管症の治療薬として注目されている選択的PKCβ阻害薬LY333531(LY)について、TTX-R Na^+ channelに及ぼす影響についても検討したところ、LY投与によりTTX-R Na^+ channelの機能異常が改善された。【考察】DRG神経細胞でのTTX-R Na^+ channelの機能解析を実施し、糖尿病でその機能が亢進していることを確認した。TTX-R Na^+ channelの機能異常は末梢神経の易興奮性に直結するため、本研究は有痛性糖尿病神経障害の発症機序を考察する上で重要であると思われる。またPKC自体も痛覚の情報伝達を司る求心性線維の興奮性に関与していることから、PKCβ阻害薬が末梢神経の異常興奮を直接是正する可能性があり、有痛性糖尿病神経障害の治療薬として有用である可能性が示唆された。【課題】LYの作用機序として注目されているNO-cGMP系の関与を検討したが、現時点では明らかな結果は得られなかった。今後更なる細胞生理学的検討が必要と考えられる。