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神経細胞接着因子と依存との関連に基づく依存症治療薬確立への応用

基于神经细胞粘附因子与成瘾关系在药物成瘾治疗中的应用

基本信息

批准号：
18790823
负责人：
石黒浩毅
金额：
$ 2.24万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は神経細胞接着因子NrCAM低発現が依存易形成性にnegativeに働くというヒト死後脳や遺伝子改変マウスの先行研究成果を発展させたものであり、依存形成の阻害に働く分子ネットの一部を明らかにすることにより病態解明と治療法の確立等に寄与することを目的とした。まずはNrCAM以外の神経i接着因子についても遣伝子多型と依存症との関連が示され、これら神経ネットワーキングに関わる分子が依存形成に重要な役割を果たすことがわかった。さらに、ニューロン由来およびグリア由来の培養細胞におけるNrCAM遺伝子に対してsiRNAを用いて発現抑制を行うこと、ならびにNrcamノックアウトマウスの脳の遺伝子発現解析を行うことにより、NrCAMが影響を与える分子群の遺伝子発現を網羅的に検討した。ヒト死後脳を用いたNrCAM遺伝子多型が及ぼす遺伝子発現変化の割合は約50%であると定量できたので、50%程度の遺伝子発現抑制効果を得たsiRNA実験系組織ならびにheterozygoteノックアウトマウス脳を解析した。それぞれの組織に対するイルミナビーズァレイ解析装置による網羅的遺伝子発現解析では、主にグルタミン酸系やGABA系、その他の神経系の分子をコードする遺伝子の発現変化が認められた。その内、培養細胞系およびノックアウトマウス脳において共に遺伝子発現変化が確認されたグルタミン酸系酵素分子は、その阻害剤がモルヒネをはじめとする依存性薬物への形成阻害を起こすことから、治療薬としての可能性を示唆するもめと考えられた。

This study develops the previous research results of NrCAM low expression, dependency formation, negative expression, postmortem genetic modification, and development of a part of NrCAM low expression, dependency formation, and inhibition molecular production. In addition to the NrCAM, the gene polymorphism and the relationship between the gene and the molecular dependence are important for the formation of the gene. NrCAM gene expression inhibition by siRNA in cultured cells from which NrCAM gene is derived. NrCAM gene expression inhibition by siRNA in cultured cells from which NrCAM gene is derived. NrCAM gene polymorphism and gene expression were quantified by 50% and gene expression inhibition by 50% respectively after death. The analysis of gene expression in various tissues, including the main acid system, the GABA system, and the molecular expression of other nervous systems. In vitro, cultured cell lines were identified for the development of co-gene expression, and the inhibition of the formation of co-gene expression by enzyme molecules and inhibitors was investigated for the inhibition of the formation of co-gene expression and the possibility of treatment.