セリンラセマーゼ及びD-アミノ酸酸化酵素の遺伝子発現に対する抗精神病薬の影響

クロザピン(25mg/kg)、オランザピン(10mg/kg)、ハロペリドール(1.0mg/kg)をWistar系雄性ラット腹腔内投与後2時間目に断頭し、各脳部位をサンプリングした。各部位の全RNAを抽出し、D-セリン合成酵素(セリンラセマーゼ)遺伝子発現をリアルタイムPCR法により定量的に解析した。その結果、クロザピン投与群で線条体(コントロールに対して約50%の発現量)、海馬(約60%)、大脳皮質(約60%)、中脳(約60%)でセリンラセマーゼ遺伝子発現が有意に減少した。この減少効果は、MK-801(0.4mg/kg)腹腔内投与により拮抗された。オランザピン投与群で線条体(約40%)、海馬(約50%)においてセリンラセマーゼ遺伝子発現が有意に減少した。ハロペリドール投与群では線条体(約60%)、海馬(約70%)でセリンラセマーゼ遺伝子発現が減少したが、有意な差は観察されなかった。すなわち、本研究で用いた抗精神病薬を腹腔内投与によりラット脳内セリンラセマーゼ遺伝子発現が減少し、N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拮抗薬のMK-801はその効果を拮抗した。抗精神病薬とD-セリンの同時投与によって統合失調症の陰性症状・認知症状が改善すること及び統合失調症の陰性症状・認知症状に対する有効な薬がほとんど無いため難治性統合失調症患者の長期入院が医療費の増大などの社会問題となっていることから、D-セリン関連タンパク質の発現制御機構の解明及び新規治療薬の開発は初回的に重要な研究課題である考えられる。本研究結果は、抗精神病薬の統合失調症治療効果との関連性を解析する上で重要な知見となると考える。

クロザピン(25mg/kg)、オランザピン(10mg/kg)、ハロペリドール(1.0mg/kg)をWistar系雄性ラット腹腔内投与後2時間目に断頭し、各脳部位をサンプリングした。各部位の全RNAを抽出し、D-セリン合成酵素(セリンラセマーゼ)遺伝子発現をリアルタイムPCR法により定量的に解析した。その結果、クロザピン投与群で線条体(コントロールに対して約50%の発現量)、海馬(約60%)、大脳皮質(約60%)、中脳(約60%)でセリンラセマーゼ遺伝子発現が有意に減少した。この減少効果は、MK-801(0.4mg/kg)腹腔内投与により拮抗された。オランザピン投与群で線条体(約40%)、海馬(約50%)においてセリンラセマーゼ遺伝子発現が有意に減少した。ハロペリドール投与群では線条体(約60%)、海馬(約70%)でセリンラセマーゼ遺伝子発現が減少したが、有意な差は観察されなかった。すなわち、本研究で用いた抗精神病薬を腹腔内投与によりラット脳内セリンラセマーゼ遺伝子発現が減少し、N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拮抗薬のMK-801はその効果を拮抗した。抗精神病薬とD-セリンの同時投与によって統合失調症の陰性症状・認知症状が改善すること及び統合失調症の陰性症状・認知症状に対する有効な薬がほとんど無いため難治性統合失調症患者の長期入院が医療費の増大などの社会問題となっていることから、D-セリン関連タンパク質の発現制御機構の解明及び新規治療薬の開発は初回的に重要な研究課題である考えられる。本研究結果は、抗精神病薬の統合失調症治療効果との関連性を解析する上で重要な知見となると考える。