IL-4およびIL-13による破骨細胞分化抑制機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

申請者は炎症や免疫反応において重要な役割を果たしているサイトカイン、IL-4およびIL-13による破骨細胞分化抑制機序について検討し、両者が異なる機序で破骨細胞分化を抑制することを見出した。破骨細胞分化誘導因子、RANKLによる破骨細胞分化誘導系を用いてIL-4およびIL-13の破骨細胞前駆細胞に対する作用を検討したところ、IL-4は10ng/m1以下の濃度で完全に破骨細胞分化を抑制したのに対し、IL-13はさらに高濃度でも完全には抑制されなかった。破骨細胞前駆細胞におけるIL-4およびIL-13からの細胞内シグナル伝達をSTAT6のリン酸化を指標とし検討したところ、IL-4はIL-13よりも低濃度でリン酸化が誘導された。さらに、破骨細胞分化にとって重要な転写因子、NFATc1の発現はIL-4は10 ng/mlで完全に抑制されるのに対し、同濃度のIL-13では抑制されなかった。近年、IL-4とIL-13の受容体複合体の詳細な分子構造解析から、その構成成分の違いにより異なる細胞内シグナル伝達様式が認められる報告がされた(LaPorte SL., et. al. Ce11,132,259-272, 2008)。IL-4とIL-13の受容体複合体構成成分として、タイプI受容体複合体(IL-4Ra・γc)とタイプII受容体複合体(IL-4Ra・IL-13Ra1)が存在し、IL-4はタイプIおよびタイプII受容体複合体を介し細胞内にシグナルを伝達するのに対し、IL-13はタイプII受容体複合体のみから細胞内にシグナルを伝達する。破骨細胞前駆細胞はタイプ1とタイプII受容体複合体をともに発現していることから、IL-4からのみ細胞内にシグナルを伝達できるタイプI受容体複合体を介したSTAT6の活性化様式の違いにより破骨細胞分化抑制機序に違いが生じることが示された(Yamada A., et. al.Immunology,120,573-579,2007)。