膵発生・膵内/外分泌細胞分化における転写因子Ptf1aの発現制御機構とその意義

转录因子Ptf1a在胰腺发育及胰腺内分泌/外分泌细胞分化中的表达调控机制及意义

• 批准号: 07J03873
• 负责人: 福田 晃久
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J03873/
• 关键词: Ptfla; 形態形成; Pdx1; 膵臓

我々は、研究課題に対して、下記の内容までを明らかにしており、現在journalに投稿中の段階である。Ptf1aは胎生期内胚葉において膵の運命決定を担うマスター遺伝子であり、成体では膵内分泌細胞では発現せず、膵外分泌細胞に特異的に発現する。ヒトではPtf1a遺伝子のナンセンス変異は常劣性遺伝性の膵無形成と糖尿病をきたすことが報告されている。Ptf1a欠失マウスは生後致死のため細な解析ができなかった。我々はPtf1a低発現マウスを解析した結果、膵臓が低形成をきたし、膵外分泌機能異常・耐糖能異常がみとめられた。Ptf1a低発現マウスでは、lineage-tracingを組み合わせた解析から、膵前駆細胞が総胆管・十二指腸にも分化することが判明した。膵前駆細胞の増殖と分枝形成、その後の外分泌細胞への分化は遅延・減少していた。成体では未分化状態のままの膵上皮が多数みとめられた。膵内分泌の分化に関しては、インスリン細胞の総数の減少が認められた。また興味深いことに、生後の膵ラ氏島における非β細胞の比率が増え、α細胞の分布の異常がみとめられた。以上の結果から、Ptf1aの発現量は、膵の運命決定、成長、外分泌細胞分化、膵ラ氏島形成、膵内/外分泌機能において重要な働きをすることが明らかになった。このことはPtf1a遺伝子の突然変異やSNPsで低発現となることが原因で、ヒト新生児糖尿になりうる可能性を示唆する。

我们还阐明了有关我们的研究主题的以下详细信息，目前正在发布到期刊上。 PTF1A是负责确定胚胎内胚层中胰腺命运的主要基因，并且在成年人的胰腺内分泌细胞中不表达，而是在外分泌胰腺细胞中表达。据报道，PTF1A基因中的废话突变会引起人类常见的隐性遗传性胰腺闭经和糖尿病。缺乏PTF1A的小鼠由于产后致死性而无法进行详细的分析。我们分析了PTF1A表达低的小鼠，发现胰腺是发育不全，外分泌功能和葡萄糖耐受性受到损害。在PTF1A表达低的小鼠中，使用谱系追踪分析表明胰腺祖细胞也分化为普通的胆管和十二指肠。延迟并减少了胰腺祖细胞的增殖和分支，然后分化为外分泌细胞。在成年人中观察到许多胰腺上皮仍处于未分化状态。关于胰腺内分泌分化，观察到胰岛素细胞总数减少。有趣的是，出生后胰腺胰岛胰岛中的非β细胞的比例，观察到α细胞的异常分布。以上结果表明，PTF1A的表达水平在确定胰腺，生长，外分泌细胞分化，胰岛形成和胰腺内/外分泌功能方面起着重要作用。这表明PTF1A基因中的突变和SNP中低表达可能导致人类新生儿糖尿病。

项目成果

Dosage effect of Ptfla in pancreatic development in mice

Ptfla剂量对小鼠胰腺发育的影响

• 发表时间: 2007
• 作者: Sogo;A.and Tobe;H.;Masashi Hasegawa;M. Jalilur Rahman;長谷川真士;Michele Williams-Harry;Yusuke Kobayashi;Hideo Enozawa;Masahiko Iyoda;Hideo Enozawa;檜山爲次郎;Takayuki Kashiwagi;Yuka Madoka;柏木孝幸;舟見一哉;舟見一哉;舟見 一哉;舟見 一哉;舟見 一哉;舟見一哉;舟見一哉;舟見 一哉;福田 晃久
• 通讯作者: 福田 晃久