膵発生・膵内/外分泌細胞分化における転写因子Ptf1aの発現制御機構とその意義

点击翻译按钮获取中文摘要

我々は、研究課題に対して、下記の内容までを明らかにしており、現在journalに投稿中の段階である。Ptf1aは胎生期内胚葉において膵の運命決定を担うマスター遺伝子であり、成体では膵内分泌細胞では発現せず、膵外分泌細胞に特異的に発現する。ヒトではPtf1a遺伝子のナンセンス変異は常劣性遺伝性の膵無形成と糖尿病をきたすことが報告されている。Ptf1a欠失マウスは生後致死のため細な解析ができなかった。我々はPtf1a低発現マウスを解析した結果、膵臓が低形成をきたし、膵外分泌機能異常・耐糖能異常がみとめられた。Ptf1a低発現マウスでは、lineage-tracingを組み合わせた解析から、膵前駆細胞が総胆管・十二指腸にも分化することが判明した。膵前駆細胞の増殖と分枝形成、その後の外分泌細胞への分化は遅延・減少していた。成体では未分化状態のままの膵上皮が多数みとめられた。膵内分泌の分化に関しては、インスリン細胞の総数の減少が認められた。また興味深いことに、生後の膵ラ氏島における非β細胞の比率が増え、α細胞の分布の異常がみとめられた。以上の結果から、Ptf1aの発現量は、膵の運命決定、成長、外分泌細胞分化、膵ラ氏島形成、膵内/外分泌機能において重要な働きをすることが明らかになった。このことはPtf1a遺伝子の突然変異やSNPsで低発現となることが原因で、ヒト新生児糖尿になりうる可能性を示唆する。