GPR54およびMMPを同時標的とする新規癌転移抑制剤の創製研究

以前の研究において、強力なGPR54アゴニストとであるペンタペプチド誘導体TOM80(4-fluorobenzo-yl-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2)を見出している。しかしながら、TOM80はマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)によりGly-Leu配列において加水分解され、失活してしまうことが分かった。そこで、生体内安定性を向上させるために、このアミド結合を非水解性の化学構造に置換した。不適切な構造での置換は元来の生物活性を著しく低下させる可能性があるため、種々のジペプチドイソスターを分岐的に合成し、有用なジペプチドイソスターを効率的に同定することにした。Gly-Leu型Eジペプチドイソスター(EADI)を合成中間体とすることで、9つのジペプチドイソスター含有TOM80誘導体を合成した。それらのGPR54アゴニスト活性を評価したところ、EADI含有誘導体TOM145およびヒドロキシエチレンジペプチドイソスター含有誘導体TOM150bにおいてTOM80と同等の生物活性が確認された。また、これらの誘導体はMMP存在下でも極めて安定であった。さらに、マウスの血清中での安定性を評価した結果、プソイドペンタペプチド誘導体はTOM80に比べて4倍以上長い半減期を示した。次に、内因性GPR54アゴニストであるkisspeptinとその断片ペプチドkisspeptin-10、TOM80およびTOM145、計4化合物のRFアミド受容体への生物活性を評価した。その結果、既知リガンドより弱いもののすべての誘導体においてNPFF受容体に対するアゴニスト活性が確認された。化合物の活性を比較すると、TOM80および145はkisspeptinやkisspeptin-10よりもNPFFアゴニスト活性が弱かった。一方で、これらの化合物はほぼ同等のGPR54アゴニスト活性を示すため、TOM80および145は内因性リガンドよりも選択性に優れたGPR54アゴニストであると考えられる。

以前の研究において、強力なGPR54アゴニストとであるペンタペプチド誘導体TOM80(4-fluorobenzo-yl-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2)を見出している。しかしながら、TOM80はマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)によりGly-Leu配列において加水分解され、失活してしまうことが分かった。そこで、生体内安定性を向上させるために、このアミド結合を非水解性の化学構造に置換した。不適切な構造での置換は元来の生物活性を著しく低下させる可能性があるため、種々のジペプチドイソスターを分岐的に合成し、有用なジペプチドイソスターを効率的に同定することにした。Gly-Leu型Eジペプチドイソスター(EADI)を合成中間体とすることで、9つのジペプチドイソスター含有TOM80誘導体を合成した。それらのGPR54アゴニスト活性を評価したところ、EADI含有誘導体TOM145およびヒドロキシエチレンジペプチドイソスター含有誘導体TOM150bにおいてTOM80と同等の生物活性が確認された。また、これらの誘導体はMMP存在下でも極めて安定であった。さらに、マウスの血清中での安定性を評価した結果、プソイドペンタペプチド誘導体はTOM80に比べて4倍以上長い半減期を示した。次に、内因性GPR54アゴニストであるkisspeptinとその断片ペプチドkisspeptin-10、TOM80およびTOM145、計4化合物のRFアミド受容体への生物活性を評価した。その結果、既知リガンドより弱いもののすべての誘導体においてNPFF受容体に対するアゴニスト活性が確認された。化合物の活性を比較すると、TOM80および145はkisspeptinやkisspeptin-10よりもNPFFアゴニスト活性が弱かった。一方で、これらの化合物はほぼ同等のGPR54アゴニスト活性を示すため、TOM80および145は内因性リガンドよりも選択性に優れたGPR54アゴニストであると考えられる。