組換え近交系マウスを用いたダイオキシン類毒性の感受性支配因子の探索

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本研究は,組換え近交系マウスを用いダイオキシン類暴露による毒性影響の感受性種間差に関与する支配因子を解明することを目的としている。まず,多様な自己免疫疾患を発症するMRL/lprと,発症しないC3H/lpr各系統の脾臓から調整した初代培養リンパ球に2,3,7-8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)を投与し,Cyplal mRNA発現量を解析したところCyplal誘導には大きな系統間差がみられた。EC_<50>を算出したところC3H/lprはMRL/lprよりも2桁以上,TCDDに対して敏感であることが明らかとなった。次にこれらの親系統から作成された組換え近交系マウスのMXH/lpr 12系統においても同様の実験をおこなったところ,TCDDに対する感受性は系統間で大きく異なった。これらの系統間差の原因を調べるため,ダイオキシンが結合することが知られている細胞内転写因子であるアリルハイドロカーボンレセプター(AhR)の遺伝子配列を解読した。結果,TCDDとの結合に重要と報告されている,AhRリガンド結合ドメインの375番目のアミノ酸が,MRL/lprではバリン,C3H/lprではアラニンであった。このアミノ酸がTCDDに対する感受性に寄与する一要因であると考えられた一方,AhRはMRL/lpr由来だがTCDD暴露に対して敏感な系統も存在した。こうした系統のマウスを使用してQTL解析を進めることでダイオキシン暴露による感受性の種間差に寄与する(AhR以外の)未知の因子の解析が可能となった。また,これら組換え近交系マウスは様々な組み合わせで自己免疫疾患を発症するため,今後,ダイオキシン暴露による免疫系への影響の解析にも繋がることが期待される。