心筋の生理的および病的状態におけるナトリウム・カルシウム交換機構の役割の解明

阐明钠和钙交换机制在心肌生理和病理条件下的作用

• 批准号: 07J11799
• 负责人: 行方 衣由紀
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J11799/
• 关键词: ナトリウム・カルシウム交換機構; 心臓; イオントランスポーター; 虚血-再灌流傷害

本研究ではNa^+/Ca^<2+>交換機構(NCX)の特異的阻害薬SEA0400を用いた薬理学的・電気生理学的手法に加え、細胞内動態の画像化法を組み合わせた総合的検討により、NCXの観点から心機能を包括的に理解することを目指した。申請者はこれまでにSEA0400を用いて、虚血-再灌流傷害時にNCXを介してCa^<2+>過負荷が生じ、ミトコンドリアの機能低下が起こることを明らかにした。そこで本年度の研究では虚血時に上昇した細胞質内Ca^<2+>がどのような経路によってミトコンドリアへ流入するのかを検討するため、単離心筋細胞の細胞膜を透過性にする技術によってミトコンドリア外液の環境を制御し、ミトコンドリア上のチャネルやトランスポーターの活性を画像化によって直接検出する系を構築した。この研究によって、1.虚血時ではミトコンドリア内にCa^<2+>が流入することによってミトコンドリアの膜電位が消失し、ATP合成能が低下すること2.ミトコンドリアでは正常時および虚血時ともにCa^<2+>ユニポーターを介してCa^<2+>が流入し、NCXを介してCa^<2+>が排出されることを見出した。またSEA0400はミトコンドリアNCXに直接影響を与えなかったことから、虚血時には細胞膜上のNCXを抑制することによって間接的にミトコンドリア内Ca^<2+>濃度上昇を抑制したと考えられた。すなわち心筋虚血-再灌流障害時にはミトコンドリア上のNCXに作用せずに、細胞膜上のNCXを選択的に抑制する薬物が心保護薬として有用であることが明らかになった。この結果は学会発表済みであり、さらに現在投稿論文を作成中である。

In this study, we investigated the application of the Na^+/Ca^<2+> exchange mechanism (NCX) specific inhibitor SEA0400, and proposed a combination of physiological and electrophysiological methods, imaging methods for intracellular dynamics, and an integrated approach to understanding the NCX pathway, including cardiac function. The applicant responded to SEA0400 and NCX by Ca2 + overload and dysfunction in the event of a blood deficiency-reperfusion injury. This year's study was conducted to investigate the increase of intracellular Ca <2+> in the absence of blood flow, to investigate the permeability of cell membranes in the absence of blood flow, and to construct a system for direct detection of intracellular Ca <2 +> activity. The results showed that: 1. Ca^<2 +> influx and NCX efflux were observed in normal and deficient blood. 2. The membrane potential disappeared and ATP synthesis energy decreased. SEA0400 directly affects NCX and inhibits NCX on cell membrane when it is deficient in blood. NCX on the cell membrane is selectively inhibited by substances that protect the heart from reperfusion injury. The results of this study are presented in the form of a paper.

项目成果

Intracellular mechanisms and receptor types for endothelin- 1-induced positive and negative inotropy in mouse ventricular myocardium.

内皮素-1 诱导小鼠心室肌正性和负性肌力的细胞内机制和受体类型。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Naunyn Schmied Arch. Pharmacol 376
• 作者: Namekata;I.;Fujiki;S.;Kawakami;Y.;Moriwaki;R.;Takeda;K.;Kawanishi;T.;Takahara;A.;Shigenobu;K.;Tanaka;H
• 通讯作者: H

心筋の興奮収縮機構の多様性

心肌兴奋和收缩机制的多样性

• 发表时间: 2008
• 作者: 松田智行;伊藤美恵;石丸小夜子;鶴岡範子;齋藤智亮;橋本哲郎;田中光;重信弘毅;杉本貴彦;田中光
• 通讯作者: 田中光

洞房結節活動電位の緩徐脱分極相にα1Dチャネル電流が寄与する:S(+)-efonidipineを用いた検討

α1D 通道电流有助于窦房结动作电位的缓慢去极化阶段：使用 S(+)-依福地平的研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 松田智行;伊藤美恵;石丸小夜子;鶴岡範子;齋藤智亮;橋本哲郎;田中光;重信弘毅;杉本貴彦;田中光;小川亨
• 通讯作者: 小川亨

(R)-ACX, a β-cell selective sulfonylurea, does not aggravate cardiac ischemia-reperfusion damage.

(R)-ACX是一种β细胞选择性磺酰脲类药物，不会加重心脏缺血再灌注损伤。

• 发表时间: 2007
• 期刊: European Journal of Pharmacology 577
• 作者: Chizuru Shikishima;Kai Hiraishi;Shinji Yamagata;Yutaro Sugimoto;Ryo Takemura;Koken Ozaki;Mitsuhiro Okada;Tatsushi Toda;Juko Ando;Mitsuhiro Okada;Mitsuhiro Okada;Iyuki Namekata;Naoko Iida-Tanaka;Iyuki Namekata
• 通讯作者: Iyuki Namekata

低浸透圧負荷に対するMDCK細胞の減少性容積制御の細胞内Ca^<2+>イオン依存性

细胞内Ca^2+离子对响应低渗透负荷的MDCK细胞的体积控制的依赖性

• 发表时间: 2008
• 作者: Chizuru Shikishima;Kai Hiraishi;Shinji Yamagata;Yutaro Sugimoto;Ryo Takemura;Koken Ozaki;Mitsuhiro Okada;Tatsushi Toda;Juko Ando;Mitsuhiro Okada;Mitsuhiro Okada;Iyuki Namekata;Naoko Iida-Tanaka;Iyuki Namekata;Naoko Iida-Tanaka;田中 光;行方 衣由紀
• 通讯作者: 行方 衣由紀