アルツハイマー病治療薬の新規神経保護作用機序に関する研究

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現在、アルツハイマー病治療薬として用いられているドネペジルをはじめとするアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害薬の治療効果には、AChE阻害活性に加えて複数の異なる機序が関与する可能性が指摘されてきている。このことを踏まえ、本研究課題では、これらアルツハイマー病治療薬のAChE阻害活性以外の新たな作用点の探索と作用機序の解明を目的とした。本研究では、慢性処置による感受性上昇と、感受性上昇条件下における保護作用の機序を明らかにするために、下記の研究を実施した。ドネペジル長時間慢性処置による感受性上昇機序の解析感受性上昇に関与する細胞内情報伝達経路を解析する。慢性処置と同時にAChR拮抗薬やPI3K阻害薬、またPKAやPKCの活性化薬や阻害薬を処置して、nAChRのアップレギュレーションやドネペジルの保護作用に与える影響を検討する。感受性上昇による細胞の機能面での変化を、ニコチン受容体mRNAやタンパクの発現変化に加え、細胞内遊離カルシウムイオン濃度の変化も指標にした解析により検討した。感受性上昇条件下でのドネペジルの保護作用機序の解析平成18年度で解析した、感受性上昇をもたらす慢性処置条件下において、ドネペジルの保護作用を検討し、その作用機序を解析する。初めに、慢性処置の後に行う前処置の条件を変化させることにより、保護作用の前処置時間・濃度依存性を解析し、次に、前処置と同時にAChR拮抗薬やPI3K阻害薬を処置して、中枢性AChE阻害薬の保護作用機序を解析した。以上により、中枢性AChE阻害薬に対する感受性が上昇する処置条件を明らかにし、さらに、感受性上昇のメカニズムを明らかにした。