Anti-angiogenesis therapy by transplantation of cells expressing anti-angiogenesis factor established by gene transductions

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固形癌に対する新しい治療法として,血管新生阻害因子による遺伝子治療を細胞療法と組み合わせた治療法の可能性について模索した。血管新生阻害因子であるPEDF(Pigment Epithelium-derived Factor)遺伝子を用い,PEDF発現レンチウイルスベクターを構築して細胞株に導入し,PEDFタンパクの産生と分泌を調べたのち,in vitroでのヒト臍帯静脈内皮細胞の増殖抑制および遊走能の低下を確認し,マウスにおける移植腫瘍内の血管新生抑制効果および腫瘍に対する治療効果として腫瘍増大抑制効果を確認した。一方で,PEDFの作用機序の一つとして,骨髄由来の血管内皮前駆細胞(EPC)の誘導を抑制することが判明した。本治療の有用性が示唆された一方で,従来考えられてきた血管新生阻害療法の問題点も明らかになった。血管新生阻害療法では耐性癌細胞株の出現はないと考えられていたが,個々の細胞ではなく腫瘍全体でみた場合,治療に耐性を持つ細胞が出現することが判明した。この耐性株2株は,新生血管の阻害によって壊死は起こすために腫瘍内部には生細胞は減少するが,腫瘍辺縁の細胞は生存して,腫瘍全体の体積は増大し続ける性質を持っていた。耐性株2株の組織型はいずれも扁平上皮癌であり,臨床的にも内部壊死を伴う性質が扁平上皮癌にしばしば観察されることから考えると,今後の治療研究を模索する際の重要なヒントになることが示唆された。