Pyrimidin-Nukleoside zur Endo-Radiotherapie hochproliferativer Tumore

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Die Endo-Radiotherapie maligner Tumore ist dann besonders erfolgreich, wenn physiologische Aufnahme- und Retentionsmechanismen für die Adressierung des Therapienuklids genutzt werden können. Wir möchten deshalb zur gezielten Radiotherapie maligner Tumore Nukleoside einsetzen, die mit "organischen" oder metallischen Therapienukliden markiert sind. Zuerst möchten wir 3'-Fluoro-5iodo-desoxyuridin (FLIdU) als Analogon des 3'-Fluorthymidin (FLT) entwickeln und etablieren. Nukleosid-Derivate mit stabilem Fluor in der Pentose und dem gebundenen Therapienuklid in 3- oder 5-Position der Base sind zur Proliferationsadressierung besonders geeignet, da Fluor in der Pentose die nukleosidische Bindung wie beim FLT stabilisiert und so die metabolische Stabilität erhöht. Weiterhin sind die Nukleoside noch Substrate der humanen Thymidin-Kinase-1 (hTK1), so dass nach erfolgter intrazellulärer Phosphorylierung eine stabile Gewebsretention erwartet werden kann. Die hTK1 ist in malignen Tumoren und auch in proliferierenden Geweben erheblich aufreguliert. Ziel des Antrages ist die Ausarbeitung geeigneter radiochemischer Markierungsstrategien des Nukleosids, die detaillierte Aufklärung von Aufnahme, Retention, Stoffwechsel und Biokonetik der markierten Nukleoside in der DOHH2-Zellkultur und im Nacktmausmodell, die Analyse des Nukleosid-Stoffwechsels zur Bromdesoxyuridin-Aufnahme im DOHH2-Lymphom, einem hochproliferativen humanen Lymphom-Modell, und den strahlenbiologisch relevanten parenchymatösen Organen. Diese Untersuchungen sollen die Voraussetzungen für die therapeutische Applikation der Nukleoside zunächst im Tiermodell und perspektivisch im Patienten schaffen.