Partikuläre Selektin-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

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L-Selektin ist ein leukozytäres Adhäsionsmolekül, das den ersten Schritt der Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen bei der Extravasation von Leukozyten in entzündetes Gewebe und in Lymphknoten vermittelt. Inhibitoren von L-Selektin führen zu einer Verminderung der Extravasation von Leukozyten in Entzündungsherden und hemmen so die Entzündungsreaktion. Daher stellen L-Selektin und seine Liganden ideale Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Therapeutika entzündlicher Erkrankungen wie Ischämie-Reperfusions-Prozesse, Transplantat-Abstoßung oder entzündliche Hauterkrankungen dar. Als Inhibitoren von L-Selektin wurden Antikörper gegen L-Selektin und seine Liganden sowie Ligandenanaloga (Oligosaccharide, Glykomimetika) beschrieben [1]. Sowohl lösliches monomeres L-Selektin, welches physiologischerweise im Plasma vorkommt, als auch lösliche monovalente Oligosaccharide haben nur eine geringe Bindungsaffinität für ihren endothelialen bzw. leukozytären Bindungspartner und sind daher in dieser Form nicht als Therapeutika geeignet. Ihre Bindungsaffinität lässt sich jedoch durch Di- und Multimerisierung oder durch Clusterung auf partikulären Trägern erhöhen [2]. Ziel des Projekts ist es, Inhibitoren der L-Selektin-vermittelten Leukozyten-Endothel-Adhäsion zu entwickeln, die eine für die therapeutische Anwendung ausreichende Affinität besitzen. Hierfür sollen - in Zusammenarbeit mit anderen Teilprojekten der Forschergruppe - polyvalente, immobilisierte Inhibitoren (rekombinante L-Selektinformen, rekombinante Ligandenformen und Oligosaccharide) der Selektin-vermittelten Leukozyten-EndothelWechselwirkung hergestellt, in ihrer biologischen Aktivität charakterisiert und optimiert werden.