Clearance of insulin resistance by inhibiting diacylglycerol kinaseζ activity

通过抑制二酰甘油激酶 z 活性清除胰岛素抵抗

基本信息

批准号：
19580324
负责人：
HAKUNO Fumihiko
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19580324/
关键词：
インスリン糖尿病インスリン受容体基質(IRS)DGKζ 脂質 IRS

项目摘要

本研究ではIRSと結合するDGKζ活性がGlut4 の細胞膜移行を阻害するメカニズムを解明し、インスリン抵抗性の発生とIRS-1 結合性DGKζとの関連を明らかにすることを目的としている。3T3-L1 adipocytes において、siRNA によってDKGζをノックダウンすると、インスリン非依存的な糖取り込み量に変化は認められないが、インスリン依存的な糖取り込み量が有意に減少すること、さらにインスリン依存的なインスリンシグナル分子の活性化には全く影響しないことを明らかにした。続いて、阻害剤を用いて、DGK の活性を阻害したところ、インスリン依存的な糖取り込みが促進されることが明らかとなった。しかし、インスリン依存的なインスリンシグナル分子の活性化には全く影響を与えなかった。一方で、糖取り込み担体であるGLUT4 の細胞膜移行はインスリン非依存的に促進されており、DGK 活性はGLUT4 の細胞膜移行を阻害していることが明らかとなった。これらの結果から、DGKζは、複雑な機構によってこれまでに知られているインスリンシグナルとは異なる新規シグナルを介して、インスリン依存的な糖取り込みを制御していることが明らかとなった。

这项研究旨在阐明IRS结合DGKζ活性抑制GLUT4的细胞膜易位的机制，并阐明胰岛素抵抗的发展与IRS-1结合DGKζ之间的关联。在3T3-L1脂肪细胞中，siRNA敲除DKG量没有显示胰岛素非依赖性糖摄取量没有变化，但是发现所有胰岛素依赖性的糖摄取量显着降低，并且对胰岛素依赖性胰岛素信号传导分子的影响没有影响。随后，使用抑制剂抑制DGK的活性表明促进了胰岛素依赖性糖摄取。但是，它对胰岛素信号分子的胰岛素依赖性激活没有影响。另一方面，糖吸收载体的细胞膜易位以非胰岛素依赖性方式促进，并且已经发现DGK活性抑制了Glut4的细胞膜易位。这些结果表明，DGKζ通过一种与先前已知的胰岛素信号不同的信号来调节胰岛素依赖性糖的摄取。

项目成果

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p125, a novelPI 3-kinase-associated protein(PITKAP) plays an essential role incAMP-dependent potentiation of IGFbioactivities in a thyroid cell line

p125 是一种新型 PI 3 激酶相关蛋白 (PITKAP)，在甲状腺细胞系中 IGF 生物活性的 cAMP 依赖性增强中发挥重要作用

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Daisuke Yamanaka;Takeshi Akama,Toshiaki Fukushima;Chie Kawasaki,Taku Nedachi;Fumihiko Hakuno,Shin-Ichiro Takahashi
通讯作者：
Fumihiko Hakuno,Shin-Ichiro Takahashi

Prolonged activation of PI 3-kinase bound to IGF-I receptor is essential for IGF-I-induced cell proliferation

与 IGF-I 受体结合的 PI 3 激酶的延长激活对于 IGF-I 诱导的细胞增殖至关重要

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yusaku Nakamura;Toshiaki Fukushima;Yuka Toyoshima;Fumihiko Hakuno;Shin-Ichiro Takahashi
通讯作者：
Shin-Ichiro Takahashi

インスリン受容体基質(IRS)-1の強制発現はL6筋芽細胞のFoxo1核局在および筋分化を阻害する

胰岛素受体底物 (IRS)-1 的强制表达抑制 L6 成肌细胞中 Foxo1 核定位和肌肉分化

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
金子元;山内瑶子;岡嶋裕志;長谷川高士;山内啓太郎;西原真杉;中江淳;伯野史彦;高橋伸一郎
通讯作者：
高橋伸一郎

GHinhibition of glucose uptake inadipocytes occurs without affectingGLUT4-translocation through anIRS-2-PI-3-kinase-dependent pathway

GH 对脂肪细胞中葡萄糖摄取的抑制不会通过 IRS-2-PI-3 激酶依赖性途径影响 GLUT4 易位

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
J.Biol. Chem 284
影响因子：
0
作者：
Naoko Sasaki-Suzuki;Kiyoshi Arai,Tomomi Ogata;Kouhei Kasahara;HideyukiSakoda;Kazuhiro Chida;TomoichiroAsano;Jeffrey E. Pessin;FumihikoHakuno;Shin-Ichiro Takahashi
通讯作者：
Shin-Ichiro Takahashi

Distinct Modes of Activation ofPhosphatidylinositol 3-kinase inResponse to cAMP or IGF-I PlayDifferent Roles in Regulation of CyclinD1 and p27Kip1 in FRTL-5 Cells

磷脂酰肌醇 3-激酶响应 cAMP 或 IGF-I 的不同激活模式在 FRTL-5 细胞中 CyclinD1 和 p27Kip1 的调节中发挥不同作用