Enterozytäre Phytosterol-Absorption, -Oxidation, aktivierte Signalwege und metabolische Effekte

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Die Ziele des beantragten Projektes ergeben sich aus der kürzlichen Aufklärung der Phytosterolspeicherkrankheit als Defektmutation eines enterozytären Sterolreexporters und der Regulation dieses und weiterer Schlüsselproteine des Cholesterinstoffwechsels durch oxidierte Cholesterinmetabolite. Diese binden an den nukleären Transkriptionsfaktor LXR und aktivieren ihn dadurch. Wegen der nahen Strukturverwandtschaft von Phytosterolen und Cholesterin soll die nichtenzymatische und zelluläre Oxidierbarkeit von Phytosterolen im Vergleich zu Cholesterin untersucht werden und gaschromatisch-massenspektrometrisch die Struktur der Hauptoxidationsprodukte wichtiger Phytosterole aufgeklärt werden. Diese sollen dann aufgereinigt und auf ihre zellulären Effekte, insbesondere auf ihre Aktivität als potentielle Liganden des nukleären Transkriptionsfaktors LXR untersucht werden. Dazu werden an humanen enterozytären, hepatischen und monozytären Zelllinien die Expression LXR-regulierte Schlüsselproteine der Cholesterinhomöostase (ABC-G5/G8, ABCA-1, Cyp7A1, CETP, ApoE) unter Inkubation mit nativen und oxidierten Phytosterole mittels quantitativer RT-PCR und funktioneller Assays untersucht. Von den Ergebnissen sind neue Erkenntnisse zum Mechanismus der verminderten Cholesterinresorption durch Phytosterole, zu möglichen extraintestinalen Angriffspunkten von Phytosterolen und ihrer Oxidationsprodukte, zur Struktur potentiell pharmakologisch nutzbaren LXR Aktivatoren und zur Sicherheit der aktuell als Nahrungszusatzstoffe zur Cholesterinsenkung eingeführten Stanolester zu erwarten.