Investigation of a prenatal gene therapy approach to the treatment of Herlitz junctional epidermolysis bullosa

治疗赫利茨交界性大疱性表皮松解症的产前基因治疗方法的研究

• 批准号: 5364427
• 负责人: Professor Dr. Holm Schneider
• 金额: --
• 依托单位: Kinder- und Jugendklinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2001-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5364427?language=en
• 关键词: Investigation; prenatal; gene; therapy; approach

Der Morbus Herlitz, eine zumeist durch Fehlen der beta-Kette des Ankerproteins Laminin-5 (Lambeta3) verursachte, autosomal-rezessiv vererbte Form der Epidermolysis bullosa manifestiert sich mit Blasenbildung an Haut und Schleimhäuten bereits um den Geburtszeitpunkt und führt innerhalb der ersten Lebensjahre zum Tode. Die Erkrankung kann pränatal diagnostiziert werden. In vitro lässt sich ihr Phänotyp durch Übertragung von Lam-beta3-cDNA vollständig korrigieren. Gentransfer in utero in das den Foeten umgebende Fruchtwasser erscheint als einzige Möglichkeit, die gesamte Haut und die Schleimhäute des Patienten zu erreichen, insbesondere die noch leicht zugänglichen epidermalen Stammzellen. Eigene Vorarbeiten mit einem Markergen haben gezeigt, dass dies bei Mäusen gelingt. Adeno-assoziierte Viren (AAV) ermöglichen dauerhafte Genexpression in Keratinozyten und sind in Gegenwart von Fruchtwasser stabil. AAV-Vektoren, die Lambeta3-cDNA übertragen, sollen deshalb im Vergleich mit einem nichtviralen Vektorsystem an Keratinozyten eines Herlitz-Patienten evaluiert und pränatal am Mausmodell des Morbus Herlitz getestet werden. Hauptkriterien sind die morphologisch, immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch nachzuweisende Besserung des Phänotyps und das Überleben betroffener Tiere. Zugleich sollen damit erstmals die biologischen Effekte der perinatalen Supplementation eines Strukturproteins untersucht werden.

Herlitz病是一种由锚蛋白层粘连蛋白5（Lambeta 3）的β-Kette引起的疾病，常染色体相关的大疱性表皮形成表现为高血压和高血糖，并在第一个生命周期中起重要作用。产前诊断可以韦尔登。在体外，Lam-β 3-cDNA的转染使其表达水平降低。子宫内生殖转移在胎儿中发生，胎儿的子宫内生殖转移在胎儿的子宫内发生，胎儿的子宫内生殖转移在胎儿的子宫内发生，胎儿的子宫内生殖转移在胎儿的子宫内发生，胎儿的子宫内生殖转移在胎儿的子宫内发生。有一个标志物的特征值，在Mäusen被标记。腺相关病毒（AAV）在角质形成细胞中的基因表达，并在水果水中稳定表达。AAV-Vektoren，Lambeta 3-cDNA的超表达，可应用一个无病毒载体系统，在韦尔登病模型中对一个赫利兹-患者的角蛋白进行评估和产前检测。主要通过形态学、免疫组化和电子显微镜观察来确定表型和肿瘤的大小。因此，我们认为围产期补充结构蛋白韦尔登的生物学效应是有限的。