Investigation of a prenatal gene therapy approach to the treatment of Herlitz junctional epidermolysis bullosa

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Der Morbus Herlitz, eine zumeist durch Fehlen der beta-Kette des Ankerproteins Laminin-5 (Lambeta3) verursachte, autosomal-rezessiv vererbte Form der Epidermolysis bullosa manifestiert sich mit Blasenbildung an Haut und Schleimhäuten bereits um den Geburtszeitpunkt und führt innerhalb der ersten Lebensjahre zum Tode. Die Erkrankung kann pränatal diagnostiziert werden. In vitro lässt sich ihr Phänotyp durch Übertragung von Lam-beta3-cDNA vollständig korrigieren. Gentransfer in utero in das den Foeten umgebende Fruchtwasser erscheint als einzige Möglichkeit, die gesamte Haut und die Schleimhäute des Patienten zu erreichen, insbesondere die noch leicht zugänglichen epidermalen Stammzellen. Eigene Vorarbeiten mit einem Markergen haben gezeigt, dass dies bei Mäusen gelingt. Adeno-assoziierte Viren (AAV) ermöglichen dauerhafte Genexpression in Keratinozyten und sind in Gegenwart von Fruchtwasser stabil. AAV-Vektoren, die Lambeta3-cDNA übertragen, sollen deshalb im Vergleich mit einem nichtviralen Vektorsystem an Keratinozyten eines Herlitz-Patienten evaluiert und pränatal am Mausmodell des Morbus Herlitz getestet werden. Hauptkriterien sind die morphologisch, immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch nachzuweisende Besserung des Phänotyps und das Überleben betroffener Tiere. Zugleich sollen damit erstmals die biologischen Effekte der perinatalen Supplementation eines Strukturproteins untersucht werden.