肺癌における線維芽細胞増殖因子の多機能性とその制御に向けた新展開

成纤维细胞生长因子在肺癌中的多功能性及其调控新进展

• 批准号: 15H04833
• 负责人: 別役 智子
• 金额: $ 11.48万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15H04833/
• 关键词: 肺癌; FGF; 線維芽細胞増殖因子; マクロファージ

線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor: FGF)とその受容体(FGFR)は、近年、肺癌に対する新たな分子標的薬の標的として注目されている。申請者らは、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルを確立した。本課題では、FGF9に誘導された癌細胞がFGF9非依存性に増殖し、さらに二次的に新規発癌を誘導する“癌幹細胞”様の特質を獲得するメカニズムを明らかにする。さらに、FGF9は腺癌だけではなく、肺胞II型上皮細胞から小細胞癌をも誘導しうるという我々の発見に基づき、その機序を明らかにし、肺小細胞癌のマウスモデルを確立する。現在開発中のFGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤のこれらのモデルにおける有効性を検証し、同種薬剤に感受性を有する肺小細胞患者の特徴を明らかにした。FGF9が導入されることによってどのように遺伝子発現プロファイルが変化するのかを、FGF9の導入されたMLE12細胞と、導入されていないものの間でcDNAマイクロアレイを用いたpathway解析を行いkeyとなるpathwayの同定を行った。今年度は、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルにおける腫瘍関連マクロファージ（TAM)の役割に注目した。腫瘍組織近隣にぞう集積するマクロファージの特徴を明らかにした。腫瘍増殖促進作用が注目されているＭ２の特徴を有し、ＦＧＦ２を高発現することを明らかにした。ＦＧＦ２特異的アプタマーを投与することにより共培養したＦＧＦ９誘導肺癌細胞増殖が抑制されることにより、肺癌組織の微小環境におけるＦＧＦ９とＦＧＦ２の相互作用のメカニズムを明らかにした。

In recent years, fibroblast growth factor (FGF) and receptor (FGFR) have attracted much attention as new molecular targets for lung cancer. The applicant is required to establish the presence of FGF9 in lung cancer. In this study, FGF9 was induced in cancer cells, and FGF9-independent proliferation, secondary induction of cancer, and acquisition of characteristics of "cancer stem cells" were identified. In addition, FGF9 can induce adenocarcinoma, lung type II epithelial cells, and small cell carcinoma. The characteristics of small lung cell patients with active and allogeneic susceptibility to FGF receptors are now being clarified. FGF9 was introduced into MLE12 cells and the pathway was analyzed in the same way as the pathway. This year, FGF9 was found to be the most important factor in the development of lung cancer. The characteristics of tissue aggregation The characteristics of M2 and FGF2 in the proliferation promotion effect were observed. FGF2-specific expression of FGF9 inhibits proliferation of lung cancer cells in co-culture, and the interaction between FGF9 and FGF2 in the microenvironment of lung cancer tissues is also discussed.

项目成果

The influence of intermittent smoking exposure for the lung tumorigenesis in the murine model

间歇性吸烟对小鼠肺肿瘤发生的影响

• 发表时间: 2018
• 作者: Naofumi Kameyama1;Shotaro Chubachi1;Hidehiro Irie1;Akihiro Tsutsumi1;Hiroyuki Yasuda1;Ichiro Kawada1;Ahmed Hegab1;Masahiro Shimoda2;Tomoko Betsuyaku1
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku1

Characterizing the role of immune cells in the FGF9-induced lung adenocarcinoma mouse model

表征免疫细胞在 FGF9 诱导的肺腺癌小鼠模型中的作用

• 发表时间: 2016
• 作者: Ahmed E. Hegab;Tomonari Kinoshita;Tomonori Yaguchi;Yutaka Kawakami;Tomoko Betsuyaku
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku

Dependence of lung epithelial stem cell proliferation and differentiation on fibroblast-specific FGF2 signaling

肺上皮干细胞增殖和分化对成纤维细胞特异性 FGF2 信号传导的依赖性

• 发表时间: 2016
• 作者: Mari Ozaki;Ahmed E. Hegab;Robert D. Guzy;David M. Ornitz;Tomoko Betsuyaku
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku

Radiological features of structural basis where cancer develops in COPD lungs

COPD 肺部发生癌症的结构基础的放射学特征

• 发表时间: 2018
• 作者: Shotaro Chubachi1;Saeko Takahashi1;Hidehiro Irie1;Akihiro Tsutsumi1;Naofumi Kameyama1;Katsuhiko Naoki1,2;Kenzo Soejima1,3;Hidetoshi Nakamura4;Koichiro Asano5;Tomoko Betsuyaku1,
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku1,

Mimicking the niche of lung epithelial stem cells and characterization of several effectors of their in vitro behavior

• DOI: 10.1016/j.scr.2015.05.005
• 发表时间: 2015-07-01
• 期刊: STEM CELL RESEARCH
• 影响因子: 1.2
• 作者: Hegab, Ahmed E.;Arai, Daisuke;Betsuyaku, Tomoko
• 通讯作者: Betsuyaku, Tomoko