肺癌における線維芽細胞増殖因子の多機能性とその制御に向けた新展開

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線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor: FGF)とその受容体(FGFR)は、近年、肺癌に対する新たな分子標的薬の標的として注目されている。申請者らは、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルを確立した。本課題では、FGF9に誘導された癌細胞がFGF9非依存性に増殖し、さらに二次的に新規発癌を誘導する“癌幹細胞”様の特質を獲得するメカニズムを明らかにする。さらに、FGF9は腺癌だけではなく、肺胞II型上皮細胞から小細胞癌をも誘導しうるという我々の発見に基づき、その機序を明らかにし、肺小細胞癌のマウスモデルを確立する。現在開発中のFGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤のこれらのモデルにおける有効性を検証し、同種薬剤に感受性を有する肺小細胞患者の特徴を明らかにした。FGF9が導入されることによってどのように遺伝子発現プロファイルが変化するのかを、FGF9の導入されたMLE12細胞と、導入されていないものの間でcDNAマイクロアレイを用いたpathway解析を行いkeyとなるpathwayの同定を行った。今年度は、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルにおける腫瘍関連マクロファージ（TAM)の役割に注目した。腫瘍組織近隣にぞう集積するマクロファージの特徴を明らかにした。腫瘍増殖促進作用が注目されているＭ２の特徴を有し、ＦＧＦ２を高発現することを明らかにした。ＦＧＦ２特異的アプタマーを投与することにより共培養したＦＧＦ９誘導肺癌細胞増殖が抑制されることにより、肺癌組織の微小環境におけるＦＧＦ９とＦＧＦ２の相互作用のメカニズムを明らかにした。