肺癌における線維芽細胞増殖因子の多機能性とその制御に向けた新展開

成纤维细胞生长因子在肺癌中的多功能性及其调控新进展

• 批准号: 15H04833
• 负责人: 別役 智子
• 金额: $ 11.48万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15H04833/
• 关键词: 肺癌; FGF; 線維芽細胞増殖因子; マクロファージ

線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor: FGF)とその受容体(FGFR)は、近年、肺癌に対する新たな分子標的薬の標的として注目されている。申請者らは、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルを確立した。本課題では、FGF9に誘導された癌細胞がFGF9非依存性に増殖し、さらに二次的に新規発癌を誘導する“癌幹細胞”様の特質を獲得するメカニズムを明らかにする。さらに、FGF9は腺癌だけではなく、肺胞II型上皮細胞から小細胞癌をも誘導しうるという我々の発見に基づき、その機序を明らかにし、肺小細胞癌のマウスモデルを確立する。現在開発中のFGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤のこれらのモデルにおける有効性を検証し、同種薬剤に感受性を有する肺小細胞患者の特徴を明らかにした。FGF9が導入されることによってどのように遺伝子発現プロファイルが変化するのかを、FGF9の導入されたMLE12細胞と、導入されていないものの間でcDNAマイクロアレイを用いたpathway解析を行いkeyとなるpathwayの同定を行った。今年度は、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルにおける腫瘍関連マクロファージ（TAM)の役割に注目した。腫瘍組織近隣にぞう集積するマクロファージの特徴を明らかにした。腫瘍増殖促進作用が注目されているＭ２の特徴を有し、ＦＧＦ２を高発現することを明らかにした。ＦＧＦ２特異的アプタマーを投与することにより共培養したＦＧＦ９誘導肺癌細胞増殖が抑制されることにより、肺癌組織の微小環境におけるＦＧＦ９とＦＧＦ２の相互作用のメカニズムを明らかにした。

成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体（FGFR）最近引起了人们对针对肺癌的新分子靶向剂的关注。申请人建立了一种小鼠模型，其中强行表达FGF9开发了肺癌。该受试者将阐明以FGF9诱导的癌细胞以非fgf9独立的方式增殖的机制，并获取类似“癌细胞”的特征，这些特征以次要方式诱导新的癌症。此外，根据我们的发现，FGF9不仅可以诱导腺癌，还可以诱导来自牙槽II型上皮细胞的小细胞癌，我们将阐明其机制并建立小鼠小细胞肺癌的模型。我们检查了当前在这些模型中开发FGF受体酪氨酸激酶抑制剂的功效，并表征了易感同种异体药物的小细胞肺细胞患者。为了确定如何引入FGF9，使用FGF9引入的MLE12细胞和尚未引入的MLE12细胞之间的cDNA微阵列分析了基因表达谱的变化，并确定了成为密钥的途径。今年，我们专注于通过强行表达FGF9发展肺癌的小鼠模型中与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）的作用。我们表征了积累在肿瘤组织附近的巨噬细胞。据透露，它具有M2的特征，M2引起了人们对肿瘤生长促进作用的关注，并且高度表达了FGF2。通过抑制FGF9诱导的共培养FGF9诱导的肺癌细胞增殖，通过管理FGF2特定的适应症来阐明FGF9和FGF2之间相互作用的机制。

项目成果

The influence of intermittent smoking exposure for the lung tumorigenesis in the murine model

间歇性吸烟对小鼠肺肿瘤发生的影响

• 发表时间: 2018
• 作者: Naofumi Kameyama1;Shotaro Chubachi1;Hidehiro Irie1;Akihiro Tsutsumi1;Hiroyuki Yasuda1;Ichiro Kawada1;Ahmed Hegab1;Masahiro Shimoda2;Tomoko Betsuyaku1
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku1

Dependence of lung epithelial stem cell proliferation and differentiation on fibroblast-specific FGF2 signaling

肺上皮干细胞增殖和分化对成纤维细胞特异性 FGF2 信号传导的依赖性

• 发表时间: 2016
• 作者: Mari Ozaki;Ahmed E. Hegab;Robert D. Guzy;David M. Ornitz;Tomoko Betsuyaku
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku

Characterizing the role of immune cells in the FGF9-induced lung adenocarcinoma mouse model

表征免疫细胞在 FGF9 诱导的肺腺癌小鼠模型中的作用

• 发表时间: 2016
• 作者: Ahmed E. Hegab;Tomonari Kinoshita;Tomonori Yaguchi;Yutaka Kawakami;Tomoko Betsuyaku
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku

Mimicking the niche of lung epithelial stem cells and characterization of several effectors of their in vitro behavior

• DOI: 10.1016/j.scr.2015.05.005
• 发表时间: 2015-07-01
• 期刊: STEM CELL RESEARCH
• 影响因子: 1.2
• 作者: Hegab, Ahmed E.;Arai, Daisuke;Betsuyaku, Tomoko
• 通讯作者: Betsuyaku, Tomoko

Radiological features of structural basis where cancer develops in COPD lungs

COPD 肺部发生癌症的结构基础的放射学特征

• 发表时间: 2018
• 作者: Shotaro Chubachi1;Saeko Takahashi1;Hidehiro Irie1;Akihiro Tsutsumi1;Naofumi Kameyama1;Katsuhiko Naoki1,2;Kenzo Soejima1,3;Hidetoshi Nakamura4;Koichiro Asano5;Tomoko Betsuyaku1,
• 通讯作者: Tomoko Betsuyaku1,