Regulation of Opioid receptor gene expression and functional polymorphisms of the human Mu-Opioid receptor promoter

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Opioide sind die wirkungsvollsten Schmerzmedikamente. Die Wirkungen von Opioiden werden durch spezifische, membranbeständige Rezeptoren (mu, delta und kappa) vermittelt. Die Expression der Opioid-Rezeptoren wird durch neuronale und immunologische Einflüsse moduliert. Aus der Literatur ist bekannt, dass die Zytokine Interleukin (IL)-1 und IL-6 die Expression des µ-Opioid-Rezeptors regulieren. Eigene Vorversuche zeigen, dass IL-4 und Tumor Nekrosis Faktor alpha die Transkription des µ-Opioid-Rezeptors in Immunzellen massiv induzieren. Ziel dieses Antrages ist es, aufbauend auf diesen Befunden, die transkriptionelle Kontrolle von Opioid-Rezeptoren durch Zytokine zu untersuchen. Dazu soll geklärt werden, welche Zytokine die Transkription der drei Opioid-Rezeptoren in Immunzellen und neuronalen Zellen modulieren. Weiterhin sollen an der Signaltransduktion beteiligte second-messenger-Systeme und Transkriptionsfaktoren charakterisiert werden. Die verantwortlichen regulatorischen DNA-Elemente auf den Opioid-Rezeptor-Promotoren und deren Interaktionen mit Transkriptionsfaktoren sollen identifiziert und analysiert werden. Schließlich sollen funktionelle Polymorphismen auf dem Promotor des mu-Rezeptors des Menschen untersucht werden, welche die Regulation der Transkription beeinflussen könnten. Die Klärung dieser Fragen ist von erheblicher Bedeutung für das Verständnis der Wirkung von Opioiden bei Entzündungsschmerz und der immunsupprimierenden Wirkung von Opioiden bei chronischem Gebrauch.