A transgenic mouse model for studying Borna Disease virus-induced immunopathology in the central nervous system

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Transgene Mausmodelle haben sich in den letzten Jahren als immens wertvolle Werkzeuge für die Untersuchung von Krankheitsmechanismen erwiesen. Wir wollten das Nukleoprotein (N) des neurotropen Borna Disease Virus (BDV) mithilfe zelltypspezifischer Promotoren in Neuronen, bzw. in Astrozyten des Zentralen Nervensystems (ZNS) exprimieren. Diese Zelltypen sind in experimentellen Tiermodellen (Mäusen, Ratten) und in den natürlichen Wirten (Pferden, Schafen) die Haupt-Zielzellen des Virus. Das Virus selbst ist nicht zytopathisch; die Krankheit wird durch eine Überreaktion des Immunsystems gegen die virusinfizierten Zellen des ZNS ausgelöst. Das BDV-Nukleoprotein erhält bei der Infektion von krankheitsempfänglichen Mausstämmen des MHC-Haplotyps H-2k das entscheidende T-Zellepitop, gegen das die krankheitsauslösenden zytotoxischen CD8-T-Zellen gerichtet sind. Mithilfe N-transgener Mäuse wollen wir sowohl die Pathogenese der Borna Disease Virus-induzierten Erkrankung im ZNS weiter aufklären, als auch allgemeine Pathomechanismen bei der Initiation einer viral bedingten Entzündung im ZNS aufdecken. Es sind vor allem zwei Hauptfragen zu beantworten: 1. Welche Faktoren sind minimale Voraussetzung für die Entstehung einer Enzephalitis? In Frage kommen hier neben der Expression des Antigens und dessen Erkennung durch CD8+ Zellen über T-Zellrezeptor/MHC I-Interaktionen vor allem Zytokine, Chemokine, oder andere noch unbekannte Faktoren. 2. Auf welchen Zelltypen des ZNS erkennt das Immunsystem, insbesondere CD8+ T-Zellen, die N-Expression und damit auch die virale Infektion? Diese zweite Frage ist vor allem vor dem Hintergrund der immer noch umstrittenen MHC I-Expression auf der Oberfläche der Neuronen interessant. Ein weiterer Aspekt des N-transgenen Mausmodells ist die mögliche Interferenz der Transgenen-Expression mit der Ausbreitung von BDV im ZNS. In Zusammenarbeit mit PD Dr. M. Schwemmle sollen die N-transgenen Mäuse als potentielles in vivo-Testsystem für das Phänomen der Superinfektions-Resistenz beim Borna Disease Virus eingesetzt werden.