タウ蛋白とリン酸化酵素複合体の相互作用を介した認知症脳神経細胞死の病態解析

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一次性・二次性タウ病をはじめ変性型認知症患者脳組織には、タウ蛋白が異常代謝・重合を受け細胞毒性を示すオリゴマーが、或いは細胞内封入体（神経原線維変化、タングル）が形成され、アルツハイマー型認知症（AD）では認知症症状・神経回路障害の程度とタングル形成程度との相関が報告されている。ADの病態解明および根本的治療法開発に資するため、タウ代謝初期段階の異常リン酸化に関しリン酸化バランスの破綻や、その反応部位の制御異常の視点から、タウ代謝上流や細胞周期制御を含めリン酸化酵素・脱リン酸化酵素複合体に関わるシグナル伝達異常を検討した。タウを生理基質とする複数の蛋白リン酸化酵素群や、蛋白脱リン酸化酵素群が種々の組合せで会合し、極性をもつ神経細胞の種々の細胞内分画にその反応が厳密に制御されている巨大なscaffold分子を中心とする活性複合体とタウ蛋白代謝あるいは細胞周期制御との関連を、正常対照高齢者・AD患者の脳組織を対象に解析した。特にタウ代謝との関連が深いと考えられるPI3K－PKB経路を介した細胞内情報伝達を分析して同経路におけるPDK1・PKC delta・p70 S6K・PKBを介したCHK1や遺伝子転写を介しタウ発現に関与するPTBと、異常タウ代謝との関連を、またタングルと同様にAD脳において特徴的な神経細胞内アクチン封入体形成とS6Kとの関連を世界で初めて解明した。細胞内の活性複合体については、セパラーゼの基質となり細胞周期制御に関与する可能性を国際誌に発表し、さらに細胞周期制御関連分子やタウ遺伝子転写関連分子とタングル形成との関連を世界で初めて明らかにし、国際学会で発表してきた。加えて、皮質神経細胞の特性と考えられる神経可塑性に関し、ミラーセラピーを介する運動学習機序、プロソディ障害発生機序を解析すると共に、国内の入院認知症患者の心理行動症状への対応を調査している。