腎細胞癌に対する腫瘍特異的DDSの開発

肾细胞癌肿瘤特异性 DDS 的开发

• 批准号: 23659765
• 负责人: 小路 直
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23659765/
• 关键词: Drug Delivery System; 転移性腎細胞癌; 分子標的治療薬; 副作用の軽減

研究概要[背景]転移性腎細胞癌に対する分子標的治療薬は、有効性が高い一方で、投薬量の減量、あるいは治療の中断を余儀なくされるような重篤な副作用を生じることが、臨床上問題となっている。[目的]これまでに、われわれは、腎細胞癌において、メタスチン受容体が他臓器と比較して著名な高発現を示すことを明らかにした。この結果を用いて、メタスチンをキャリアーとし、抗腫瘍効果の向上および副作用の軽減を目的とした新しいDrug Delivery Systemの開発を目指した。[方法・結果]i)リンカーのデザイン検討スニチニブとメタスチンとのリンカー分子には、Y位に水酸基を有するアシル誘導体が容易に分子内ラクトン化する性質に着目し、アミノ酸の一種であるL-ホモセリンを用いた。ii)リンカーの合成とその評価リンカーのアシル基にはイソブチリル基を導入した化合物を合成した。続いて、メタスチンの立体構造が変化を受けることのないようスニチニブとメタスチン間にある程度距離を持たせるため、10-ウンデセン酸を結合、活性エステルへと導いた後、スニチニブと反応させ、化合物Aを合成した。化合物Aが、生理的条件下エステラーゼによるアシル基の加水分解後、スニチニブ遊離が可能であるかを検討した。シアノプロピルカラムを用いたHPLC分析結果より、スニチニブめ遊離を確認。また、化合物Aの半減期は、8時間程度と長く、24時間後には90%近くのスニチニブが遊離されていた。iii)リンカーを用いたメタスチン誘導体とSunitinibとの結合今回の実験では、メタスチンよりも血液中での安定性を向上させたメタスチン誘導体とSunitinibをリンカーにより結合することができた。[考察]化合物Aをメタスチン誘導体に結合させて作成したスニチニブ-メタスチン誘導体コンジュゲートが合成された。今後は、腎細胞癌に対する分子標的治療薬の新しいDrug Delivery Systemとなりうるかどうか、in vitroならびにin vivoの実験により検討したい。

Research Summary [Background] The molecular targets for the treatment of metastatic renal cell carcinoma are high, the effectiveness is high, and the dose of treatment is reduced.あるいは Treatment interruption を义なくされるような重 Du な Side effects を生 じることが, clinical problems となっている. [Purpose] これまでに, われわれは, renal cell carcinoma において, メタスチンThe recipient is a relatively famous person. Drug Delivery Systemの开発を Eye refers to した. [Method/Results] i) The リンカーのデザイン検恹ニチニブとメタスチンとのリンカーmolecule には, Y-position に水 acid group を has The するアシル inducer is easy to be converted into intramolecular ラクトン, and the properties of する are the same, and the であるL-ホモセリンを is used. ii) リンカーの综合とそのreview価リンカーのアシルにはイソブチリルbasedをINTRODUCTION した COMPOUND をSYNTHESIS.続いて、メタスチンのthree-dimensional structureが変化をReceivedけることのなThe distance between the twoるため, 10-ウンデセン acid を combination, active エステルへとguide いた, スニチニブと reaction 応させ, compound A を synthesis した. Compound A, under physiological conditions, after decomposition of the エステラーゼによるアシルbase by adding water, the スニチニブが can be dissolved. The results of the HPLC analysis of シアノプロピルカラムを were confirmed by より and スニチニブめfree を.また, Compound A's half-reduction period, 8-time degree, 90% close to 90% free されていた after 24 hours. iii) The use of いたメタスチン inducer とSunitinibとの combined with の実験では and メタスチンよりもThe stability of the blood in the blood is the combination of sunitinib and sunitinib. [Investigation] Compound A をメタスチン inducer に combines させて to make したスニチニブ-メタスチン inducer コンジュゲートが synthesizes された. From now on, renal cell carcinoma, molecular targeted treatment, new drug delivery system, in vitro treatment vivoの実験により検検したい.