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アンジェルマン症候群モデルマウスにおける小脳機能障害の電気生理学的検討

Angelman综合征模型小鼠小脑功能障碍的电生理研究

基本信息

批准号：
23791166
负责人：
江川潔
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23791166/
关键词：
アンジェルマン症候群 GABA作動性抑制小脳失調

项目摘要

ASにおける小脳機能障害メカニズムの解明を目的として、母性Ube3a欠失マウス(以下ASマウス)小脳急性スライスを用いた電気生理学的検討を行った。予備実験において、抑制性シナプスの抑制力を規定するクロライドトランスポーターKCC2の発現が増大していたことから、小脳顆粒細胞プルキンエ細胞におけるGABAシグナルの抑制力を検討したが、優位な差を認めなかった。しかしながら、シナプス外GABA_A受容体を介する持続抑制(tonic inhibition)を検討したところ、ASモデルマウスでtonic inhibitionが約1/3に低下していることが明らかになった。薬理学的検討,および免疫生化学的検討から、tonic inhibition低下の原因として、シナプス間隙よりGABAの再取り込みを担うGABA transporter 1 (GAT1)の機能亢進がtonic inhibition減少の原因であること、さらにGAT1とUBE3AのHEK細胞における強制発現系および小脳ライセートを用いたdegradation asseyによる検討から、GAT1がUBE3Aのsbstrate存在することを明らかにした。シナプス外GABA_A受容体選択的アゴニストTHIPの投与により、ASの小脳機能不全がin vitro, in vivoともに改善されたことから、GAT1 degradationの機能不全によりGABA抑制,特にtonic inhibitionの低下がAS小脳機能障害のメカニズムとして重要であることが明らかになった。本研究の成果として、これまでまったくメカニズムが不明であったASの小脳機能障害について解明をおこない、全く新しい治療戦略の可能性を提示した。小脳顆粒細胞のtonic inhibitionが、病態生理として意味をもつことを疾患モデルマウスとして初めて示した。更にGABA抑制機能の調節因子として注目されるGAT1の分解,ターンオーバーについて新たな知見を加えるとともに、GABA抑制系にかかわる膜蛋白がコビキチン-プロテアソーム系により機能制御をうけることを初めて示し、新たなシナプス可塑の形を提示することで、臨床医学のみならず、基礎神経科学の分野にも一定の貢献を与えるものとなった。

The AS mini-phone can interfere with the understanding of the purpose of pregnancy and maternal Ube3a deficiency (the following AS failure). The health care department of the physiology of consumer electronics in the acute treatment of diabetes. In order to determine the effect of the inhibition force on the growth of the KCC2, it is necessary to determine the effect of the inhibition force on the size of the cell, the cell size of the cell, the size of the cell, the effect of the inhibition, the effect of the inhibition, the difference between the position and the size of the cell. The external GABAA acceptors were treated with tonic inhibition, AS, tonic inhibition, and so on. The philosophy of Neo-Confucianism In immuno-biochemistry, the causes of low tonic inhibition, the gap between GAT1 and GABA transporter 1 (GAT1), the increase of tonic inhibition, the increase of tonic inhibition, the increase of GAT1, the cause of UBE3A, the cause of GAT1, the cause of degradation assey, the cause of degradation assey, the cause of GAT1. The THIP selected by the external GABAA acceptor can not be completely in vitro, the AS mini-phone can not completely disable the in vitro, the in vivo receiver can improve the performance of the GABA suppression, and the low-AS mini-machine can disable the GABA suppression, especially the AS small machine can prevent the important users from performing the health care system. In this study, the results of this study show that the unknown AS small machine can be used to understand the possibility of new treatment in this study. The size of the cell is tonic inhibition, and the pathophysiology means that the disease is the first sign. More attention should be paid to the GABA inhibition mechanism and GAT1 decomposition. Do you know that you need to know that the GABA inhibition system is sensitive to membrane proteins, membrane proteins, protein, protein and protein.