大脳新皮質の層特異的入出力形成におけるプレプレートの形成と分離の機能的意義

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（１）正常マウスでは、幼若ニューロンほど皮質板のより表層を占める。これをインサイド・アウトパターンという。このインサイド・アウトパターンはリーリン・シグナル伝達系に属するReelin、Dab1などの共同作用により形成される。今回、電気穿孔法を用いて、胎生14.5日（E14.5）の胎児にさまざまな変異Dab1発現プラスミッドをEGFP発現プラスミッドとともに大脳皮質脳室帯の神経幹細胞に遺伝子導入して、生後1日（P1）に潅流固定を行い、凍結切片を作成した。EGFPで標識されたニューロンは、対照群では大脳皮質の２・３層に分布したが、実験群では異所性に分布した。さらにRA-GEF1、Rap1を共発現させると、上記の異常がレスキューされることより、RA-GEF-Rap1経路がReelin-Dab1シグナルに関係することを明らかにした。（２）大脳皮質は橋核を介して小脳に投射する。また小脳は視床の外側腹側核を介して大脳皮質に投射する。したがって大脳皮質と小脳は一連の構造として機能する（大脳・小脳連関）。このことはリーリンシグナル伝達系の変異マウスの大脳皮質の高次脳機能を行動学的に評価する時に大きな足かせとなる。なぜならば、これらの変異マウスは小脳異常を呈するため、大脳皮質の高次脳機能異常を神経行動学的に評価する際に、小脳の異常の影響を除外できないからである。今回、LoxP-Dab1マウスとEmx1-Creノックインマウスを交配することにより終脳特異的Dab1欠損マウス（Dab1-cKOマウス）を作成し、脳の形態と行動異常の有無を検討した。その結果、Dab1-cKOマウスの大脳皮質の細胞構築はリーラー変異あるいはヨタリ変異マウスと同様であるが、小脳の細胞構築は正常である。一方、Dab1cKOマウスは行動科学的に多動、恐怖・不安行動の減少、ワーキングメモリーの異常などヒトの精神疾患ことに双極性障害や統合失調症に近似するフェノタイプが得られた。