胎生期静脈化メカニズムを応用した静脈グラフト治療の実験的研究

本研究では、胎生期静脈決定因子Eph-B4による静脈グラフト壁肥厚の制御機構を解析し、静脈グラフト術後患者の長期予後改善に向けた新しい治療の方向性を模索している。これまでに我々はEph-B4の賦活化による静脈グラフト壁肥厚抑制効果や、シェアストレス感応タンパクCav-1との相互関係を証明してきたが、Eph-B4の詳細な分子機構については未だ不明な部分が多い。当該年度においては、前年度に解析を進めてきたEph-B4の細胞内ドメインに関するMALDI-TOF法による質量解析により得られた結果を基に、Eph-B4活性に決定的な働きをしているチロシン殘基Y774のリン酸化をin vivoにおいて検討を進めている。同部位のリン酸化は下流シグナリングであるERK1/2やAktに影響を与え、加えてY774の点変異によりEph-B4とCav-1の共役関係も障害される事が証明され、現在我々はシェアストレスが強く関与する静脈グラフト壁肥厚におけるEph-B4の分子機能においてY774のリン酸化が重要な役割を果たしていると考えている。静脈グラフト壁肥厚は虚血性心疾患や重症虚血肢におけるバイパス術、更には慢性腎不全患者の透析用シャントにおける血流不全の原因として重要な病的組織変成である。その中で、これまでに我々はEph-B4は静脈組織特異的なメカニズムを持った壁肥厚抑制因子である事を解明し、将来的に非常に有望な治療標的分子となり得る事を提唱してきた。本研究における結果を応用することにより、静脈組織選択性の高い治療が可能になると期待している。

本研究では、胎生期静脈決定因子Eph-B4による静脈グラフト壁肥厚の制御機構を解析し、静脈グラフト術後患者の長期予後改善に向けた新しい治療の方向性を模索している。これまでに我々はEph-B4の賦活化による静脈グラフト壁肥厚抑制効果や、シェアストレス感応タンパクCav-1との相互関係を証明してきたが、Eph-B4の詳細な分子機構については未だ不明な部分が多い。当該年度においては、前年度に解析を進めてきたEph-B4の細胞内ドメインに関するMALDI-TOF法による質量解析により得られた結果を基に、Eph-B4活性に決定的な働きをしているチロシン殘基Y774のリン酸化をin vivoにおいて検討を進めている。同部位のリン酸化は下流シグナリングであるERK1/2やAktに影響を与え、加えてY774の点変異によりEph-B4とCav-1の共役関係も障害される事が証明され、現在我々はシェアストレスが強く関与する静脈グラフト壁肥厚におけるEph-B4の分子機能においてY774のリン酸化が重要な役割を果たしていると考えている。静脈グラフト壁肥厚は虚血性心疾患や重症虚血肢におけるバイパス術、更には慢性腎不全患者の透析用シャントにおける血流不全の原因として重要な病的組織変成である。その中で、これまでに我々はEph-B4は静脈組織特異的なメカニズムを持った壁肥厚抑制因子である事を解明し、将来的に非常に有望な治療標的分子となり得る事を提唱してきた。本研究における結果を応用することにより、静脈組織選択性の高い治療が可能になると期待している。