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テトラスパニンに作用するＣＯＰＤ治療薬の探索

寻找作用于四跨膜蛋白的慢性阻塞性肺病疗法

基本信息

批准号：
24591130
负责人：
立花功
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24591130/
关键词：
テトラスパニン COPD スタチンマクロファージ CD14 ラフト

项目摘要

1165 種の既存薬ライブラリーの中に、テトラスパニン CD9、CD81 の発現を増強するものがあるか、マクロファージ培養株 RAW264.7 細胞を用いたウェスタンブロットでスクリーニングしたところ、高脂血症薬スタチンと骨粗鬆症薬ビスフォスフォネートに CD9 および CD81 の発現増強作用のあることを見出した。脂溶性スタチンであるフルバスタチンとシンバスタチンは、RAW264.7 の CD9/CD81 を増加させると共に、LPS 刺激による TNF-alpha や MMP-9 の発現を抑制し抗炎症効果を示した。これらスタチンの抗炎症効果は、ワイルドタイプ (WT) マクロファージでは認められたが、CD9 ノックアウト (KO) マクロファージでは認められなかった。またマウスにスタチンを投与して LPS 刺激したところ、WT マウスでは抗炎症効果があったが CD9 KO マウスではやはり認められず、スタチンの抗炎症作用には CD9 が必須であることが示された。ショ糖密度勾配で膜ミクロ領域画分を分離したところ、スタチンは LPS 受容体である CD14 を脂質ラフトから CD9 に富んだミクロ領域へと移動させ、シグナル伝達を阻害することが示唆された。メバロン酸経路の中間産物を加えてウェスタンブロット解析を行ったところ、スタチンの CD9/CD81 増強作用は、Rho など低分子量Gタンパクの活性化に向かうゲラニルゲラニル化経路の阻害によるものと考えられた。スタチンの抗炎症メカニズムはよく分かっていなかったが、われわれの結果は、メバロン酸経路の抑制が CD9 発現増強を介して炎症抑制につながっている可能性を示唆する。また、われわれの結果は COPD の治療にスタチンを加えることの rationale となりうる。

1165 species of pre-existing protein, such as CD9 and CD81, were used in RAW264.7 cells to enhance the expression of CD9 and CD81. The results showed that the expression of CD9 and CD81 in RAW264.7 cells was enhanced by increasing the expression of CD9 and CD81. Lipid-soluble proteins, RAW264.7 and CD9/CD81 increased in response to LPS stimulation, TNF-alpha and MMP-9 production were inhibited, and anti-inflammatory effects were demonstrated. The anti-inflammatory effect of the drug is to reduce the risk of inflammation. CD9 can be used to reduce the risk of inflammation. The anti-inflammatory effect of LPS on CD9 was observed. The concentration of glucose in the membrane is determined by the separation of the membrane domain and the lipid domain. The concentration of glucose in the LPS receptor is determined by the concentration of CD14 and CD9. The concentration of glucose in the membrane domain is determined by the migration and inhibition of the lipid domain. The intermediate products of the acid pathway were analyzed by CD9/CD81 enhancement, and the activation of low molecular weight G pathway by Rho was investigated. The results of anti-inflammatory drug therapy indicate the possibility of inhibition of CD9 expression and inhibition of inflammation. The results of COPD treatment are as follows: