マイクロＲＮＡに着目した過活動膀胱新規治療ターゲットの探索

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昨年の報告のとおり、当初の計画ではmiR-1が過活動膀胱に関与する因子と考えていた。しかし、その後の予備実験においてmiR-1が排尿行動に関与することを直接的に証明することは困難であった。そこでmiRNAデータベース検索におけるmiR-1の標的遺伝子候補の中から、GJA1(connexin43)に着目して評価を進めることとした。過活動膀胱モデルであるシクロフォスファミド誘発性膀胱炎モデルにおいてGJA1のmRNA、タンパクレベルでの発現上昇を認めた。GJA1は尿路上皮、平滑筋細胞ともに発現を認めた。平滑筋細胞においては生理学的実験によりギャップ結合機能の関与が平滑筋レベルで自発収縮の亢進を通じて過活動膀胱に影響することを証明した。また尿路上皮細胞を用いた細胞実験において、炎症刺激を与えた細胞におけるギャップ結合機能の亢進を認めたが、その生理的な意義づけについては評価できなかった。シクロフォスファミド誘発性膀胱炎モデルマウスの排尿行動を評価したところ、ギャップ結合阻害剤の投与で頻尿行動が有意に抑制されることを確認した。このことから、GJA1が過活動膀胱の蓄尿症状に関与していることを示した。