糖尿病性心筋障害の病態に関わる分子の探索及び機能解析

目的;糖尿病自体が心筋の構造変化や心筋障害を引き起こす病態は糖尿病性心筋症として知られており、その増悪因子として高血糖や低血糖また酸化ストレスの関与が示唆されているものの未だ詳細は明らかでない。そこで我々は糖尿病性心筋障害の発症病態に関わる分子の探索や機能解析を本研究の目的とした。内容;我々は以前行ったストレプトゾトシン(STZ) 投与後の糖尿病ラットの心臓におけるマイクロアレイの結果より、アラキドン酸12/15-リポキシゲナーゼ（12/15-LOX）に注目した。野生型マウスにSTZを投与し高血糖状態が維持されると、徐々に心機能低下が見られ、組織学検索では炎症系サイトカイン（TNF-α、NFkB）や酸化ストレスの増加及び心筋線維化が見られた。またSTZ投与後の心臓で投与後4週をピークに12/15-LOXの発現及び下流分子である12/15-HETEも増加した。次に12/15-LOX KOマウスにSTZを投与しその後の心機能や心臓での発現分子、組織学検索を比較検討したところ、炎症系サイトカイン及び酸化ストレスが抑制され、心機能の悪化も見られなかった。またin vitroの実験において、ラット初代心筋細胞に高血糖刺激を与えると、TNF-a、4-HNEの発現亢進が見られ、12/15-LOX阻害薬投与でその効果はキャンセルされた。これらの結果より、高血糖が引き起こす心臓における12/15-LOX の発現が心筋酸化ストレスを介し，心筋症を発症させるメカニズムが考えられた。また近年，１型および２型糖尿病および関連する心血管合併症，高血圧症，腎疾患，アルツハイマー病やパーキンソン病などの病態の発症に12/15-LOX が関与していることが示されており、12/15-LOXの抑制は心筋症のみならず，糖尿病が引き起こす動脈硬化，糖尿病性腎症，末梢神経障害にも有用な可能性があると考えられた。

目的;糖尿病自体が心筋の構造変化や心筋障害を引き起こす病態は糖尿病性心筋症として知られており、その増悪因子として高血糖や低血糖また酸化ストレスの関与が示唆されているものの未だ詳細は明らかでない。そこで我々は糖尿病性心筋障害の発症病態に関わる分子の探索や機能解析を本研究の目的とした。内容;我々は以前行ったストレプトゾトシン(STZ) 投与後の糖尿病ラットの心臓におけるマイクロアレイの結果より、アラキドン酸12/15-リポキシゲナーゼ（12/15-LOX）に注目した。野生型マウスにSTZを投与し高血糖状態が維持されると、徐々に心機能低下が見られ、組織学検索では炎症系サイトカイン（TNF-α、NFkB）や酸化ストレスの増加及び心筋線維化が見られた。またSTZ投与後の心臓で投与後4週をピークに12/15-LOXの発現及び下流分子である12/15-HETEも増加した。次に12/15-LOX KOマウスにSTZを投与しその後の心機能や心臓での発現分子、組織学検索を比較検討したところ、炎症系サイトカイン及び酸化ストレスが抑制され、心機能の悪化も見られなかった。またin vitroの実験において、ラット初代心筋細胞に高血糖刺激を与えると、TNF-a、4-HNEの発現亢進が見られ、12/15-LOX阻害薬投与でその効果はキャンセルされた。これらの結果より、高血糖が引き起こす心臓における12/15-LOX の発現が心筋酸化ストレスを介し，心筋症を発症させるメカニズムが考えられた。また近年，１型および２型糖尿病および関連する心血管合併症，高血圧症，腎疾患，アルツハイマー病やパーキンソン病などの病態の発症に12/15-LOX が関与していることが示されており、12/15-LOXの抑制は心筋症のみならず，糖尿病が引き起こす動脈硬化，糖尿病性腎症，末梢神経障害にも有用な可能性があると考えられた。