糖尿病性心筋障害の病態に関わる分子の探索及び機能解析

糖尿病心肌损伤病理相关分子的搜寻及功能分析

• 批准号: 24790786
• 负责人: 香山 洋介
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790786/
• 关键词: 糖尿病性心筋症; 12/15-リポキシゲナーゼ; 酸化ストレス; 炎症; 血糖変動; 12-リポキシゲナーゼ

目的;糖尿病自体が心筋の構造変化や心筋障害を引き起こす病態は糖尿病性心筋症として知られており、その増悪因子として高血糖や低血糖また酸化ストレスの関与が示唆されているものの未だ詳細は明らかでない。そこで我々は糖尿病性心筋障害の発症病態に関わる分子の探索や機能解析を本研究の目的とした。内容;我々は以前行ったストレプトゾトシン(STZ) 投与後の糖尿病ラットの心臓におけるマイクロアレイの結果より、アラキドン酸12/15-リポキシゲナーゼ（12/15-LOX）に注目した。野生型マウスにSTZを投与し高血糖状態が維持されると、徐々に心機能低下が見られ、組織学検索では炎症系サイトカイン（TNF-α、NFkB）や酸化ストレスの増加及び心筋線維化が見られた。またSTZ投与後の心臓で投与後4週をピークに12/15-LOXの発現及び下流分子である12/15-HETEも増加した。次に12/15-LOX KOマウスにSTZを投与しその後の心機能や心臓での発現分子、組織学検索を比較検討したところ、炎症系サイトカイン及び酸化ストレスが抑制され、心機能の悪化も見られなかった。またin vitroの実験において、ラット初代心筋細胞に高血糖刺激を与えると、TNF-a、4-HNEの発現亢進が見られ、12/15-LOX阻害薬投与でその効果はキャンセルされた。これらの結果より、高血糖が引き起こす心臓における12/15-LOX の発現が心筋酸化ストレスを介し，心筋症を発症させるメカニズムが考えられた。また近年，１型および２型糖尿病および関連する心血管合併症，高血圧症，腎疾患，アルツハイマー病やパーキンソン病などの病態の発症に12/15-LOX が関与していることが示されており、12/15-LOXの抑制は心筋症のみならず，糖尿病が引き起こす動脈硬化，糖尿病性腎症，末梢神経障害にも有用な可能性があると考えられた。

Objective: To explore the relationship between the structural changes of diabetic heart muscle and the development of diabetic heart disease. The purpose of this study is to explore the molecular and functional analysis of diabetic heart disease. Content: I am interested in the 12/15-triple-A (12/15-LOX) diabetes mellitus heart disease after STZ (STZ) injection. Wild type STZ administration and hyperglycemia were maintained. Histological examination showed that inflammation was caused by TNF-α and NFkB. 12/15-LOX was found and 12/15-HETE increased 4 weeks after STZ administration. The 12/15-LOX KO gene expression was compared with the molecular and histological characteristics of cardiac function and cardiac function after injection. The effects of hyperglycemic stimulation, TNF-a and 4-HNE in vitro, 12/15-LOX inhibition and other effects on primary cardiac muscle cells are discussed. The results of this study were: hyperglycemia, heart failure, 12/15-LOX, and heart failure. In recent years, 12/15-LOX is associated with cardiovascular complications, hypertension, kidney disease, diabetes mellitus, diabetes mellitus.

项目成果

心筋細胞において血糖変動は炎症、酸化ストレスを引き起こす

血糖波动引起心肌细胞炎症和氧化应激

• 发表时间: 2013
• 作者: Saito T;Hasegawa Y;Ishigaki Y;Yamada T;Gao J;Imai J;Uno K;Kaneko K;Ogihara T;Shimosawa T;Asano T;Fujita T;Oka Y;Katagiri H.;玉川祐司;玉川祐司;玉川祐司;Tamagawa Y;Tamagawa Y;玉川祐司;Masaya Sakamoto;Hirofumi Suzuki;Hirofumi Suzuki
• 通讯作者: Hirofumi Suzuki

Arachidonic 12-lipoxygenase-induced Oxidative Stress and Inflammation Promotes The Development Of Diabetic Cardiomyopathy

花生四烯酸 12-脂加氧酶诱导的氧化应激和炎症促进糖尿病心肌病的发展

• 发表时间: 2012
• 作者: 小森和紀;吉澤幸樹;豊玉彰子;奥薗透山中淳平;豊玉彰子;豊玉彰子・山中淳平;豊玉彰子・山中淳平;豊玉彰子・山中淳平;坂本昌也
• 通讯作者: 坂本昌也

血糖変動は心筋細胞において炎症と酸化ストレスを引き起こす

血糖波动引起心肌细胞炎症和氧化应激

• 发表时间: 2013
• 作者: Saito T;Hasegawa Y;Ishigaki Y;Yamada T;Gao J;Imai J;Uno K;Kaneko K;Ogihara T;Shimosawa T;Asano T;Fujita T;Oka Y;Katagiri H.;玉川祐司;玉川祐司;玉川祐司;Tamagawa Y;Tamagawa Y;玉川祐司;Masaya Sakamoto;Hirofumi Suzuki
• 通讯作者: Hirofumi Suzuki

CGMを用いたDPP-4阻害薬投与下のHbA1c別の血糖変動と低血糖発現頻度の検討～J-VICTORA試験サブ解析より

使用 CGM ~ J-VICTORA 研究子分析，根据 DPP-4 抑制剂给药时的 HbA1c 检查血糖波动和低血糖频率

• 发表时间: 2013
• 作者: Saito T;Hasegawa Y;Ishigaki Y;Yamada T;Gao J;Imai J;Uno K;Kaneko K;Ogihara T;Shimosawa T;Asano T;Fujita T;Oka Y;Katagiri H.;玉川祐司;玉川祐司;玉川祐司;Tamagawa Y;Tamagawa Y;玉川祐司;Masaya Sakamoto
• 通讯作者: Masaya Sakamoto

Intermittent High glucose induces myocardial damage related to oxidative stress

间歇性高血糖诱发与氧化应激相关的心肌损伤

• 发表时间: 2013
• 作者: Saito T;Hasegawa Y;Ishigaki Y;Yamada T;Gao J;Imai J;Uno K;Kaneko K;Ogihara T;Shimosawa T;Asano T;Fujita T;Oka Y;Katagiri H.;玉川祐司;玉川祐司;玉川祐司;Tamagawa Y;Tamagawa Y;玉川祐司;Masaya Sakamoto;Hirofumi Suzuki;Hirofumi Suzuki;Hirofumi Suzuki;Yosuke Kayama
• 通讯作者: Yosuke Kayama