治療抵抗性腎細胞癌の新規治療法開発に向けた機能性RNAネットワークの解明

【目的】腎細胞癌におけるmicroRNA(miRNA)の発現解析に基づき、癌抑制miRNAを基点とした、miRNA-mRNAの分子ネットワークを網羅的に解析し、治療抵抗性腎細胞癌における機能性RNAネットワークの礎となるデータを拾得する研究である。【対象と方法】腎細胞癌のmiRNA発現プロファイルより発現抑制を認めたmicroRNA-200（miR-200）ファミリーを腎細胞癌由来細胞株（A498、786-O）に導入し、オリゴマイクロアレイを行った。その後RNAを抽出し、miRNAの制御を受けて発現変動するタンパクコード遺伝子をマイクロアレイによる遺伝子発現解析で探索した。【結果】miR-200 familyの発現は腎癌臨床検体で有意に低下していた。またZEB1,ZEB2などの上皮間葉転換（Epithelial-mesenchymal transition, EMT)関連遺伝子の発現はmiR-200 family導入細胞株で有意に低下しており、逆にE-cadherinの発現は上昇していた。miR-200 familyを導入した細胞株の発現プロファイルを機能分類することで多くのpathwayが制御されることが分かった。更にpathwayに含まれる遺伝子の発現を腎癌臨床検体で確認すると、MYCやEGFRといった癌において重要な遺伝子が高発現しており新規の分子ネットワークの存在が明らかとなった。【結論】腎細胞癌においてEMTに関連した新たな癌抑制機序が明らかになり、治療抵抗性腎細胞癌のバイオロジーの一端が明らかになった。

【目的】腎細胞癌におけるmicroRNA(miRNA)の発現解析に基づき、癌抑制miRNAを基点とした、miRNA-mRNAの分子ネットワークを網羅的に解析し、治療抵抗性腎細胞癌における機能性RNAネットワークの礎となるデータを拾得する研究である。【対象と方法】腎細胞癌のmiRNA発現プロファイルより発現抑制を認めたmicroRNA-200（miR-200）ファミリーを腎細胞癌由来細胞株（A498、786-O）に導入し、オリゴマイクロアレイを行った。その後RNAを抽出し、miRNAの制御を受けて発現変動するタンパクコード遺伝子をマイクロアレイによる遺伝子発現解析で探索した。【結果】miR-200 familyの発現は腎癌臨床検体で有意に低下していた。またZEB1,ZEB2などの上皮間葉転換（Epithelial-mesenchymal transition, EMT)関連遺伝子の発現はmiR-200 family導入細胞株で有意に低下しており、逆にE-cadherinの発現は上昇していた。miR-200 familyを導入した細胞株の発現プロファイルを機能分類することで多くのpathwayが制御されることが分かった。更にpathwayに含まれる遺伝子の発現を腎癌臨床検体で確認すると、MYCやEGFRといった癌において重要な遺伝子が高発現しており新規の分子ネットワークの存在が明らかとなった。【結論】腎細胞癌においてEMTに関連した新たな癌抑制機序が明らかになり、治療抵抗性腎細胞癌のバイオロジーの一端が明らかになった。