老化と腫瘍形成におけるリン酸化対応に対するモータリンの役割

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私たちは、mortalinの制御、特に、主要な癌抑制機構として知られているp53経路の因子との相互作用について研究を行っている。既に、mortalinとp53がミトコンドリアに共局在し、mortalinがp53の活性を阻害することによって細胞の増殖と腫瘍形成能に関与していることを報告している。さらに、過剰発現系を用いて、抗アポトーシスタンパク質であるBcl-2とBcl-xlがmortalinおよびp53の両方と相互作用し、p53を遊離させる結果、細胞の老化が起こることを明らかにした。現在、Bcl-2とBcl-xlが結合するmortalinの結合ドメインの特定を行っている。これらのデータは近い将来、論文としてまとめる予定である。また、p53のもう一つの経路を構成しているCARFの制御についても研究を行った。これまでにCARFの過剰発現は細胞の老化を誘導する一方で、CARFのノックダウンがアポトーシスを引き起こすことを明らかにしている。そこで、CARF発現抑制によるアポトーシス誘導機構を明らかにするために、低分子干渉RNA法によるCARF遺伝子の発現抑制後、影響を受ける遺伝子群の同定を試みた。具体的には、p53、pRb、Ras、ATMおよびATR経路を検討した。現在、得られた知見をもとに論文を作成中である。さらに、我々はCARF遺伝子発現抑制アデノウイルスが、新規抗がん剤として有用である可能性を強く示唆した。また、種々のCARF過剰発現細胞を樹立し、細胞増殖と発がん機構におけるCARFの機能解析も併せて行なった。CARF作用の分子メカニズムを解明するために、CARFを過剰発現させたヒトがん細胞を用いて、遺伝子発現解析を行っている。