細胞間接着分子ネクチンを介した細胞の極性形成の分子機構の解明

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がん細胞の浸潤・転移と細胞間接着および細胞極性の制御機構の破綻は密接に関連しており、生理的な細胞極性の制御機構を明らかにすることは、がんの浸潤・転移の分子メカニズムを理解する上で極めて重要である。特に、上皮細胞の細胞間接着部位で細胞間接着装置タイトジャンクション(TJ)がアドヘレンスジャンクション(AJ)よりも頭頂側に配置される分子機構については全く解明されていない。私の研究目標は、細胞間接着分子ネクチンと細胞-基質間接着分子インテグリンα_vβ_3やアクチン結合タンパク質との相互作用といった全く新しい観点から、細胞間接着部位でAJの頭頂側にTJが形成される分子機構を明らかにすることである。これまでに、細胞極性因子Par-3、Par-6、aPKCから成る三者複合体がAJ、TJの形成において必要であること、さらにネクチンとネクチンの細胞内領域に結合する分子アファディンがこの複合体の形成に必要であることが明らかになっている。また、私は最近、アファディンが細胞運動において運動の方向性を制御していることを明らかにした(J Cell Sci,2009)。そこで、アファディンが細胞間接着部位での細胞間接着分子の配置決定も制御しているのではないかと考え検討した。アファディンコンディショナルノックアウトマウスのプライマリカルチャーを用いて、海馬CA3領域でのシナプス形成におけるアファディンの役割を調べた。その結果、アファディンをノックダウンすると、軸索と樹状突起の伸長速度そのものには影響しないものの、AJに類似したシナプス間の接着装置であるPAJが不完全に形成され、シナプスの形状に変化が起こることが明らかになった。