脳特異的アダプター蛋白質X11およびX11Lの機能解析

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X11 proteinsはアルツハイマー病原因遺伝子の一つであるamyloid precursor protein(APP)の細胞質ドメイン結合分子として単離同定されてきた。これまでのin vivoおよびin vitroの解析から,X11 proteinsはAPPの代謝を安定化し,amyloid-beta(Aβ)産生を抑制することが示されていたが,代謝抑制の分子機構は不明であった。X11 proteins欠損マウスを用いた本年度研究において,X11 proteinsがAPP代謝を安定化する分子機構を,in vivoにおいて世界で初めて明らかにした(J.Biol.Chem.[2008]283,35763)。具体的には,X11 proteins欠損マウスにおいて,1、β-secretaseによるAPPの切断が亢進し,産生されるAβ量が増加していること。2、APPとβ-secretaseの細胞内での共局在の割合が増加していること。3、β-secretaseおよびγ-secretase活性の高いDetergent-resistant membrane(DRM)fraction(Lipid raft)に存在するAPPおよびβ-secretase切断産物量が増加していること。4、X11 proteinsの大部分はnon-DRM fractionに回収されること。以上4点を明らかにし,X11 proteinsはnon-DRMでAPPと結合し,β-およびγ-secretase活性の高いDRMへのAPP移行量を制御することで,Aβ産生を含むAPP代謝を安定化していることを明らかにした。これらの結果は,APPの細胞質ドメイン結合タンパク質がAPP代謝を安定化する分子機構を明らかにした初めての例であり,アルツハイマー病の発症機構の解明およびX11 proteinsの生理機能を明らかにする上で非常に意義のあるものと考えられる。