プロテアソームによる異常mRNA由来の異常タンパク質分解機構の解析

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異常mRNAにより生じた異常タンパク質は、正常なタンパク質の発現量や活性の低下を介して、様々な悪影響を細胞にもたらす可能性がある。そのため、細胞は、遺伝子発現の正確性を保証する品質管理機構を保持している。これまで、連続した塩基性アミノ酸配列が翻訳伸長の一時停止(翻訳アレスト)と、それに伴って翻訳途上のペプチド鎖がプロテアソームによって分解されることを明らかにしてきた(J.Biol.Chem.2009)。本年度、特に新生ポリペプチド鎖依存的な翻訳アレストと異常mRNA由来のタンパク質分解機構に焦点をあてて解析を行った。その結果、翻訳アレストに必須な因子として40Sリボソーム結合因子RACK1を同定し、さらにRACK1の40Sリボソーム結合活性が翻訳アレストに必須であることを明らかにした(論文投稿中)。また、多くの遺伝病の原因変異である未成熟終止コドンを持つmRNAはNonsense-mediated mRNA decay(NMD)によって分解されることが知られているが、このNMD経路においても、異常mRNA由来の異常タンパク質がプロテアソームによって迅速に分解されることを見いだした(EMBO Rep 2009)。また異常mRNAの翻訳についても解析し、終止コドンを持たないmRNAが効率よく翻訳され(Genes to Cells, 2009)、かつDom34/Hbs1が必要であることを見いだした(論文投稿中)。