TCDDによる糖代謝異常モデルを用いた新規メタボリックシンドローム関連因子の探索

使用 TCDD 的葡萄糖代谢紊乱模型寻找新的代谢综合征相关因素

• 批准号: 08J08595
• 负责人: 阪田 佳紀
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J08595/
• 关键词: ダイオキシン; メタボリックシンドローム; アミノレブリン酸合成酵素; グリコーゲン; CYP1A1; インスリン

本研究はダイオキシン(TCDD)曝露により細胞内グリコーゲンが減少し、その現象にヘム合成系の律速酵素であるアミノレブリン酸合成酵素(ALAS)の誘導が関与することから、ALASを中心としたヘム合成系と糖代謝、脂質代謝との関連及び相互作用を分子生物学的に検討し、糖代謝におけるALASの生物学的意義、新規メタボリックシンドローム関連因子を同定することを目的としている。TCDDによりなぜALASが誘導されるのか、その機序に関与すると想定したCYP1A1タンパク質の発現抑制及び強制発現実験を行ったところ、細胞内のALASの発現量はCYP1A1により規定されていた。この結果からTCDDはCYP1A1を介してALASを誘導することが明らかとなった。グリコーゲン代謝調節機構におけるALASの作用するシグナル経路として、ウエスタンブロッテイングによる解析を行ったところ、TCDDを曝露した細胞ではグリコーゲンの合成を行う酵素であるGSのリン酸化が更新し、活性型の量が減少していた。一方ALASをノックダウンした細胞ではこの現象は確認されなかったため、ダイオキシンはALASを誘導しGSを不活性化することによってグリコーゲンを減少させていることが明らかどなった。一方インスリンを添加した場合、細胞に対しTCDDをGSのリン酸化の更新は認められないため、本研究で行った細胞実験では、TCDDはインスリンの作用を阻害しないことが示された。本研究の結果より、TCDDによる毒性発現機序の一端である、CYP1A1、ALAS、GSと作用する一連のシグナル経路が明らかとなった。本研究で対象としているALASは糖制御に関与することが示され、メタボリックシンドローム治療の標的となることが示唆される。また、TCDDによる誘導を詳細に検討することは、未知であったヘムによるネガティブフィードバック制御の解明に繋がる可能性がある。

This study は ダ イ オ キ シ ン (TCDD) exposure に よ り intracellular グ リ コ ー ゲ ン が reducing し, そ の phenomenon に ヘ ム GeChengXi の law speed enzyme で あ る ア ミ ノ レ ブ リ ン acid synthetase (ALAS) induced が の masato and す る こ と か ら, ALAS を center と し た ヘ ム GeChengXi と sugar metabolism, lipid metabolism と の masato LianJi び を interaction points Son of biology に beg し 検, sugar metabolism に お け る ALAS の biological meaning, new rules メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム masato even factor を be す る こ と を purpose と し て い る. TCDD に よ り な ぜ ALAS が induced さ れ る の か, そ の machine sequence に masato and す る と scenarios し た CYP1A1 タ ン パ ク qualitative の 発 inhibition and び now mandatory 発 now be 験 を line っ た と こ ろ, intracellular の ALAS の 発 now quantity は CYP1A1 に よ り rules さ れ て い た. <s:1> the results of ら らTCDD となった CYP1A1を induce <s:1> てALASを する する とが とが とが and ら となった となった. グ リ コ ー ゲ ン metabolic regulation institutions に お け る ALAS の role す る シ グ ナ ル 経 road と し て, ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ テ イ ン グ に よ る parsing line を っ た と こ ろ, TCDD を exposure し た cells で は グ リ コ ー ゲ ン の synthetic line を う enzymes で あ る GS の リ ン acidification が update し type, active の decrease が し て い た. Party ALAS を ノ ッ ク ダ ウ ン し た cells で は こ の phenomenon は confirm さ れ な か っ た た め, ダ イ オ キ シ ン は ALAS を induced し GS を not activeness す る こ と に よ っ て グ リ コ ー ゲ ン を reduce さ せ て い る こ と が Ming ら か ど な っ た. One party イ ン ス リ ン を add し た occasions, cell に し seaborne TCDD を GS の リ ン acidification の update は recognize め ら れ な い た め, this study で っ た cells be 験 で は, TCDD は イ ン ス リ ン の role を resistance against し な い こ と が shown さ れ た. の results of this research よ り, TCDD に よ る toxicity 発 now machine sequence の end で あ る, CYP1A1, ALAS, GS と す る for の シ グ ナ ル 経 road が Ming ら か と な っ た. This study で like と seaborne し て い る ALAS は sugar suppression に masato and す る こ と が shown さ れ, メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム treatment の mark と な る こ と が in stopping さ れ る. ま た, TCDD に よ る induced を detailed に beg す 検 る こ と は, unknown で あ っ た ヘ ム に よ る ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク suppression の interpret に 繋 が る possibility が あ る.

项目成果

ダイオキシンによるアミノレブリン酸合成酵素(ALAS)の誘導がもたらす糖代謝系への影響

二恶英诱导氨基乙酰丙酸合酶（ALAS）对糖代谢系统的影响

• 发表时间: 2008
• 作者: M. Sato;T. Hirota;M. Honma;H. Kobayashi;et al.;佐藤眞弓;佐藤眞弓;Mayumi Sato;Yoshinori SAKATA;阪田佳紀;阪田佳紀;阪田佳紀;阪田佳紀;阪田佳紀
• 通讯作者: 阪田佳紀

ダイオキシン曝露細胞におけるアミノレブリン酸合成酵素(ALAS)の糖代謝系への影響

氨基乙酰丙酸合酶（ALAS）对二恶英暴露细胞糖代谢系统的影响

• 发表时间: 2008
• 作者: M. Sato;T. Hirota;M. Honma;H. Kobayashi;et al.;佐藤眞弓;佐藤眞弓;Mayumi Sato;Yoshinori SAKATA;阪田佳紀
• 通讯作者: 阪田佳紀

INVOLVEMENT OF AMINOLEVULINIC ACID SYNTHASE(ALAS)IN DIOXIN-INDUCED GLYCOGEN DEPLETION

氨基乙酰丙酸合酶 (ALAS) 参与二恶英诱导的糖原消耗

• 发表时间: 2009
• 作者: M. Sato;T. Hirota;M. Honma;H. Kobayashi;et al.;佐藤眞弓;佐藤眞弓;Mayumi Sato;Yoshinori SAKATA
• 通讯作者: Yoshinori SAKATA

Involvement of aminolevulinic acid synthase in dioxin-induced glycogen depletion in HepG2 cells

氨基乙酰丙酸合酶参与二恶英诱导的 HepG2 细胞糖原消耗

• 发表时间: 2008
• 作者: M. Sato;T. Hirota;M. Honma;H. Kobayashi;et al.;佐藤眞弓;佐藤眞弓;Mayumi Sato;Yoshinori SAKATA;阪田佳紀;阪田佳紀;阪田佳紀;阪田佳紀
• 通讯作者: 阪田佳紀

ダイオキシン曝露による細胞内グリコーゲン減少におけるアミノレブリン酸合成酵素(ALAS)の関与

氨基乙酰丙酸合酶 (ALAS) 参与二恶英暴露导致的细胞内糖原减少

• 发表时间: 2008
• 作者: M. Sato;T. Hirota;M. Honma;H. Kobayashi;et al.;佐藤眞弓;佐藤眞弓;Mayumi Sato;Yoshinori SAKATA;阪田佳紀;阪田佳紀
• 通讯作者: 阪田佳紀