大腸癌細胞株colon38の肝特異的転移におけるアシアロ糖蛋白質受容体の機能解析

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〈研究の目的〉がんの治療改善の為には転移の分子機構を解明し、その抑制法を確立することが必要である。筆者は、肝実質細胞に発現するアシアロ糖蛋白質受容体(ASGR)と、がん細胞上の糖鎖との相互作用が転移性に影響を与えるのか、またその分子機構を明らかにすることを研究目標とした。〈方法と結果〉ASGRを欠損するマウスにおいて、野生型マウスに比べ、マウス肺癌細胞3LLの肝注肺転移モデルを用いた場合、その肺転移性が有意に低下した。また組換えASGRと共に培養した3LL細胞の尾静注肺転移実験を行ったところ、通常の培養に比べ、肺転移が有意に促進された。以上のことからASGRががん細胞の転移性に影響を与える事が示唆された。次に、ASGRががん細胞の機能変化を促すと仮定し、転移過程に重要である接着、増殖、浸潤能等を評価したところ、ASGRががん細胞の浸潤を促進することが明らかとなった。更にがん細胞の浸潤の主要因子となるマトリックスメタロプロテアーゼの発現が、ASGRに誘導されること、またこの現象は大腸癌細胞株でも観察されることを明らかにした。阻害剤を用いた評価により、ASGRが上皮成長因子受容体(EGFR)のリン酸化を促し、MAPK経路を活性化することで、マトリックスメタロプロテアーゼの発現を誘導することが示された。現在ASGRとEGFRに直接的な相互作用があるのか、もしくは別の因子を介してシグナル伝達が活性化されるかを調べている。〈考察〉本研究により、原発巣を離れたがん細胞が肝臓に到達して留まることにより浸潤・転移性を獲得するという新しいパラダイムが示され、転移治療の改善に貢献することが期待される。