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P-450依存性エイコサノイドの血管作用と臓器障害における役割の解明

阐明 P-450 依赖性类二十烷酸在血管效应和器官损伤中的作用

基本信息

批准号：
20790585
负责人：
石塚恒夫
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790585/
关键词：
循環高血圧 P-450 血管作用臓器障害

项目摘要

ヒト臍帯由来の血管内皮細胞を培養細胞として用い、20-HETEによる血管内皮機能障害や血管内皮細胞の活性化におけるシグナル伝達機構を検討した。20-HETEは炎症性エイコサノイドであるPGE2やサイトカインであるIL-8の産生を刺激増大し、また酸化ストレスマーカーである8-isoprostane PGF2αを増大した。20-HETEは速やかに強力にMAPKやIkB-αのリン酸化を活性化し、NF-kBのnuclear translocationを刺激した。免疫蛍光染色法にて、そのnuclear translocationはNF-kB阻害薬であるPDTCやSN50で完全に抑制された。また20-HETEによるNF-kBのnuclear translocationはMAPK阻害薬であるPD98059やU126により抑制された。接着分子であるICAMの蛋白発現は20-HETE投与後2.5倍増大し、その増大した蛋白発現はNF-kB阻害薬やMAPK阻害薬により抑制された。結局、20-HETEによりNO利用能の減損や活性酸素の増加が起こり、血管内皮機能障害を来たす。また、20-HETEが引き金となり、まずMAPKがリン酸化され、その後NF-kBが活性化され、炎症性タンパク(IL-8, ICAMなど)を誘導し、血管内皮細胞の活性化を引き起こすと考えられた。メタボリックシンドローム患者において、尿中20-HETE排泄量と酸化ストレスが相関するという報告(Free Radic Biol Med. 2009 ; 46 : 263-70)、また日本人男性において、ヒトで20-HETE産生に関与するP-450 4A11遺伝子が本態性高血圧に関与する報告(J Hypertens. 2008 26 : 453-61)があり、それらの機序に本研究結果が関与している可能性が考えられた。

をヒト umbilical 帯 origin の endothelial cells cultured cells としてい, 20 - HETE による endothelial function handicap of やの vascular endothelial cells activation におけるシグナル伝 of institutions を beg し検た. 20 - HETE は inflammatory エイコサノイドである PGE2 やサイトカインである IL - 8 の stimulate a を raised し, また acidification ストレスマーカーである 8 - isoprostane PGF2 alpha を raised large した. 20-HETE <s:1> speed やにに strong にMAPKやIkB-α <s:1> リ <s:1> acidification を activation <e:1> NF-kB <s:1> nuclear translocationを stimulation たた Immunoassay 蛍 light staining にて, そ <s:1> nuclear translocation <s:1> NF-kB inhibitor であるPDTCやSN50で completely に inhibited された. Youdaoplaceholder0 20-HETEによるNF-kB <s:1> nuclear translocation された MAPK inhibitor であるPD98059やU126によされた inhibition された. Then, the molecular であるICAM <e:1> protein was released, and after the administration of 20-HETE, it increased by 2.5 times in <s:1> and そ <s:1>. The た protein was released, and the <s:1> NF-kB inhibitor やMAPK inhibitor によ <s:1> inhibited された. The outcome is that 20-HETEによ NO utilizes the <s:1> reduction of や active acid <s:1> increase が to initiate <s:1> and vascular endothelial dysfunction を to たす. また, 20 - HETE が lead き gold となり, まず MAPK がリン acidification され, その NF - kB が activeness され, inflammatory タンパク (IL - 8, ICAM など) induced しをの activeness, vascular endothelial cells を lead き up こすと exam えられた. メタボリックシンドローム patients において, 20 - HETE urine excretion と acidification ストレスが phase masato するという report (Free Radic Biol Med. 2009; 46:263-70), また Japanese men において, ヒトで 20 - HETE produce に masato and する traces of P - 450-4 a11 伝 son が normality high blood 圧 this に masato and する report (J Hypertens. 2008, 26: 453-61)があがあ, それらがあ sequence に the results of this study が the relationship and the possibility of るてるるが are examined in えられた.