Hsp90を標的とした悪性腫瘍に対する新たな治療戦略の開発

开发针对Hsp90的恶性肿瘤新治疗策略

• 批准号: 20790943
• 负责人: 土手 秀昭
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790943/
• 关键词: Hsp90; Hsp90阻害剤

Heat shock protein 90 (Hsn90)は細胞内分子シャペロンの一つであり、そのクライアントの安定化及び活性化を制御している。近年Hsp90阻害剤の抗腫瘍効果が報告されている。我々は胃癌細胞株(MKN1,MKN7,MKN45,NCGC-4 )におけるHs90阻害(17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamcin:17-DMAG)とCDDP(cis-diamminedichloroplatinum)の併用効果について検討した。細胞増殖に対する影響をMTTアッセイ法にて調ベ、併用効果はcombination index (CI)で評価した。薬済暴露時間は48時間、dose ratioはED50を用いた。広範囲の増殖抑制効果(0<Fraction affected (Fa)<1)において、CI<1であり相乗効果を認めた。細胞周期に対する影響をFACS解析にて検討したところ、NUGC-4では薬剤併用時にsubG1期の増加はなくG2/M期の増加を認め、相乗効果にG2arrestが関与していると考えられた。一方、NUGC-4以外ではsubG1期かつDNA ladderの増加を認め、さらにcapases3,8,9,poly (ADP-ribose) polymerase cleavageの増加を認めたので、相乗効果の要因としてアポトーシスが強く関与していることが示唆された。これらの結果がら、CDDPにHsp90阻害剤(17-DMAG)を併用することで、細胞周期停止あるいはアポトーシスを介した高い抗腫瘍効果が期待される。胃癌組織検体におけるHsp90発現について免疫染色を用いて検討したところ、stageIA,IBを除く切除可能進行胃癌でHsp90低発現が28%に認められ、これらは癌進行度に有意に相関しており、Kaplan-Meier生存曲線では、Hsp90低発現群は術後無再発生存率が有意に低かった。さらに多変量解析では、Hsp90低発現はリンパ節転移陽性と並んで、独立した予後不良因子であった。

Heat shock protein 90 (Hsn90) regulates the stability and activation of intracellular molecules. In recent years, the anti-tumor effect of Hsp90 inhibitor has been reported in China. We have investigated the effectiveness of the combination of Hs90 (17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamcin:17-DMAG) and CDDP(cis-diamminedichloroplatinum) in gastric cancer cell lines (MKN1, MKN7, MKN45,NCGC-4 ). Cell proliferation is affected by MTT assay and evaluated by combination index (CI). The exposure time is 48 hours and the dose ratio is 50. The growth inhibition effect (0<Fraction affected (Fa)<1) is considered to be the most important factor in the growth inhibition effect. Cell cycle analysis, NUGC-4, G2arrest, G3 arrest, G4 arrest, G4 arrest, G5 arrest, G6 arrest, G7 arrest, G8 arrest, G8 arrest, G9 arrest, G9 arrest, G In addition to NUGC-4, the increase of DNA ladder in subG1 phase was recognized, and the increase of capases3,8,9,poly (ADP-ribose) polymerase cleavage was recognized. The result is that CDDP 90 inhibitors (17-DMAG) are used in combination with cell cycle arrest. Gastric cancer tissue samples were examined for Hsp90 detection by immunostaining, and the stage IA,IB was removed. Gastric cancer was possible to be resected. Hsp90 detection was low by 28%. For example, if you have a lot of analysis, Hsp90 is low, and you have a lot of positive factors, and you have a lot of negative factors.

项目成果

Impact of Heat shock protein 90 expression on outcomes of patients with gastric cancer

热休克蛋白90表达对胃癌患者预后的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 河田健二;武藤誠;Hideaki Dote
• 通讯作者: Hideaki Dote

Potential of heat shock protein 90 expression in the nucleus as a useful parameter for neoadjuvant chemotherapy in gastric cancer

细胞核中热休克蛋白 90 表达作为胃癌新辅助化疗有用参数的潜力

• 发表时间: 2009
• 作者: 河田健二;細木久裕;坂井義治;武藤誠;Hideaki Dote
• 通讯作者: Hideaki Dote