Hsp90を標的とした悪性腫瘍に対する新たな治療戦略の開発

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Heat shock protein 90 (Hsn90)は細胞内分子シャペロンの一つであり、そのクライアントの安定化及び活性化を制御している。近年Hsp90阻害剤の抗腫瘍効果が報告されている。我々は胃癌細胞株(MKN1,MKN7,MKN45,NCGC-4 )におけるHs90阻害(17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamcin:17-DMAG)とCDDP(cis-diamminedichloroplatinum)の併用効果について検討した。細胞増殖に対する影響をMTTアッセイ法にて調ベ、併用効果はcombination index (CI)で評価した。薬済暴露時間は48時間、dose ratioはED50を用いた。広範囲の増殖抑制効果(0<Fraction affected (Fa)<1)において、CI<1であり相乗効果を認めた。細胞周期に対する影響をFACS解析にて検討したところ、NUGC-4では薬剤併用時にsubG1期の増加はなくG2/M期の増加を認め、相乗効果にG2arrestが関与していると考えられた。一方、NUGC-4以外ではsubG1期かつDNA ladderの増加を認め、さらにcapases3,8,9,poly (ADP-ribose) polymerase cleavageの増加を認めたので、相乗効果の要因としてアポトーシスが強く関与していることが示唆された。これらの結果がら、CDDPにHsp90阻害剤(17-DMAG)を併用することで、細胞周期停止あるいはアポトーシスを介した高い抗腫瘍効果が期待される。胃癌組織検体におけるHsp90発現について免疫染色を用いて検討したところ、stageIA,IBを除く切除可能進行胃癌でHsp90低発現が28%に認められ、これらは癌進行度に有意に相関しており、Kaplan-Meier生存曲線では、Hsp90低発現群は術後無再発生存率が有意に低かった。さらに多変量解析では、Hsp90低発現はリンパ節転移陽性と並んで、独立した予後不良因子であった。