麻酔薬の健忘作用におけるGAD65由来の持続性抑制の役割

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全身麻酔薬による健忘作用(amnesia)、そして術中覚醒について、分子・細胞レベルでのメカニズムは解明されていない点が多い。研究目的は、臨床で頻用される揮発性麻酔薬による、記憶や学習の分子基盤と考えられるシナプス長期増強現象(Long-termpotentiation:LTP)への影響を調べ、シナプス可塑性抑制作用の分子調節メカニズムを解明することである。研究計画の特色は、抑制性神経伝達物質GABAの合成酵素、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD65)遺伝子ノックアウトマウスを使って、麻酔薬のLTP修飾作用におけるGABA放出過程と、持続性抑制(tonicinhibition)の関与に焦点を当て、電気生理学的手法とあわせて解析することである。今年度の研究成果として我々は、GAD65酵素の欠損したGAD65ノックアウトマウスを用いて、GAD65由来のGABAが減少するとptopofolによる海馬シナプス可塑性(LTP)抑制作用が減弱することを明らかにした(論文準備中)。本来propofolは、高濃度になるとLTP抑制作用があるが、これの作用はGABA濃度に左右される。この成果は細胞外GABA濃度、すなわちtonicinhibitionの大きさが、麻酔薬の健忘作用に重要な役割を担っていることをinvivoで示すものであり重要である。さまざまな条件で興奮と抑制のバランスが崩れることによって、麻酔薬の健忘作用の効果が異なってくる可能性がある。