Molecular target therapy for multidrug-resistant small cell lung cancer

多重耐药小细胞肺癌的分子靶向治疗

• 批准号: 21590993
• 负责人: KIJIMA Takashi
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590993/
• 关键词: 小細胞肺がん; 多剤耐性; 分子標的治療; CD9; HER2; 小細胞肺癌(SCLC); ケモカイン; CXCR4; ABCトランスポーター; ラパチニブ; 細胞接着誘導抗癌剤耐性(CAM-DR); テトラスパニン; CXCL12

Small cell lung cancer(SCLC) is highly malignant because it easily acquires multidrug resistance. We have found that CD9 and HER2 are upregulated on the cell surface of SCLC cells when they become multidrug-resistant. CD9 induced adhesion of SCLC cells to extracellular matrices(ECM) resulting in chemoresistance by augmenting anti-apoptotic signals via integrins. Inhibition of CD9 with blocking antibody or small interfering RNA induced apoptosis of chemoresistant SCLC cells. On the other hand, HER2 inhibitor lapatinib recovered the sensitivity of chemoresistant SCLC cells by inhibiting the function of drug-efflux pumps expressed on them. This inhibitory mechanism is found to include not only direct pump inhibition but also indirect mechanism through HER2 inactivation-mediated Src activation and caveolin-1 phosphorylation. These findings indicate the possibility of CD9 and HER2 as therapeutic target to overcome multidrug-resistance of SCLC.

小细胞肺癌(SCLC)是高度恶性的，因为它很容易获得多药耐药。我们发现，当小细胞肺癌细胞产生多药耐药时，CD9和HER2在细胞表面上调。CD9通过整合素增强抗凋亡信号，诱导小细胞肺癌细胞与细胞外基质(ECM)的黏附，导致化疗耐药。封闭抗体或小干扰RNA抑制CD9诱导化疗耐药小细胞肺癌细胞凋亡。另一方面，HER2抑制剂拉帕替尼通过抑制耐药细胞上表达的药物外排泵的功能，恢复了耐药细胞的敏感性。这种抑制机制不仅包括直接的泵抑制，还包括通过HER2失活介导的Src激活和小窝蛋白-1磷酸化的间接机制。提示CD9和HER2有可能作为克服小细胞肺癌多药耐药的治疗靶点。

项目成果

小細胞肺癌の抗癌剤耐性におけるCD9の関与と治療標的としての可能性

CD9参与小细胞肺癌抗癌耐药性及其作为治疗靶点的潜力

• 发表时间: 2009
• 作者: 南俊行;木島貴志;大谷安司;他
• 通讯作者: 他

HER2 As Therapeutic Target for Overcoming ATP-Binding Cassette Transporter-Mediated Chemoresistance in Small Cell Lung Cancer

• DOI: 10.1158/1535-7163.mct-11-0884
• 发表时间: 2012-04-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS
• 影响因子: 5.7
• 作者: Minami, Toshiyuki;Kijima, Takashi;Kumanogoh, Atsushi
• 通讯作者: Kumanogoh, Atsushi

Cell Surface Tetraspanin CD9 Mediates Chemoresistance in Small Cell Lung Cancer

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-10-0996
• 发表时间: 2010-10-15
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Kohmo, Satoshi;Kijima, Takashi;Kawase, Ichiro
• 通讯作者: Kawase, Ichiro

HER2陽性抗癌剤耐性小細胞肺癌におけるLapatinibのABCトランスポーター阻害効果

拉帕替尼对HER2阳性抗癌药物耐药小细胞肺癌的ABC转运蛋白抑制作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 南俊行;木島貴志;大谷安司;河面聡;他
• 通讯作者: 他