高血圧および腎障害進展リスクとしての低ネフロン数出生の分子基盤を探る

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腎臓の機能単位、ネフロンには20種類以上の細胞が存在するが、その全細胞が1種類の幹細胞(後腎間葉系細胞)から発生する。この幹細胞はヒトでは生下時までに失われ、それと同時にネフロン形成が終了するため、生後に強く障害されたネフロンは修復できず、腎機能が低下する。この幹細胞プールを生後も保持することが可能になれば、ネフロン形成を継続できる可能性がある。骨形成因子のひとつであるBMP7が欠損すると腎臓が低形成になることが知られているが、腎発生が極めて早い段階で停止するため、その腎発生における役割は不明であった。申請者はBMP7コンディショナルノックアウトマウス(BMP7 CKO)と全身性誘導性Creマウスを用いて任意の時点でBMP7発現をノックアウトすることを可能にし、BMP7ノックアウト腎では幹細胞が未分化性を失い、過度に分化することを見出した(manuscript in submission)。さらに申請者らはGeneChipを用いてBMP7の下流エフェクター候補分子として転写因子six2を同定した。Six2欠損マウスの腎臓のフェノタイプはBMP7ノックアウトマウスと似通っていること、BMP7ノックアウトマウスのフェノタイプがsix2の強制発現によって回復することから、BMP7がsix2発現を誘導することによって、腎幹細胞の未分化性を維持していることを見いだした。同マウスでは神経幹細胞の数も低下しており、BMP7が腎臓のみならず、脳を含む複数臓器の幹細胞維持に関与している可能性がある。