酸素結束シスデカリン-マクロライド融合天然物の合成と抗菌活性のスイッチング

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ルミナミシンは北里研究所の大村らによって、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液から抗嫌気性菌活性を示す化合物として見いだされた。この活性の標的となるグラム陽性の偏性嫌気性菌、Clostridium difficileは偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症などを引き起こすとされているため、大変危険な菌として警戒されている。一方、ルミナミシンのシスデカリン骨格部分はナルゲニシン、ノダスミシン等の天然物と類似しており、それらは抗好気性菌活性を有していることが報告されている。しかしながらルミナミシンに抗好気性菌活性は無く、抗嫌気性菌活性を有するためその活性の差異に興味が持たれる。そこで、本研究では最終到達点を抗嫌気性菌抗生物質の創製に定め、抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの収束的な全合成を達成することを計画した。本研究では合成困難であると考えられた1.無水マレイン酸に共役したエノールエーテル骨格、2.酸素結束構造を含むシスデカリン骨格という2つの重要構造をそれぞれ有する骨格をノーザンパートとサザンパートとし、合成を行った。まず1.についてはこれまで合成の報告例の無いビニルスズエーテル化合物とマレイン酸誘導体を用いた分子間Stilleカップリングを用いることで構築している。2.についてはβ-ケトエステルと共役アルデヒドを有する化合物における分子内の連続的Michael,aldol反応を用いてシスデカリン骨格を含む3環性化合物を構築するとともに、新規の分子内酸化的エーテル化反応を開発する事によって酸素結束構造を構築している。しかしながら、その後の研究においてノーザンパートの骨格は実際には非常に不安定であるということを明かとした一方で、天然物自体は非常に安定に存在するという知見から、サザンパートよりノーザンパートの安定な合成中間体をカップリングさせた後、ノーザンパートの合成法を応用することで容易に全合成が達成可能である事を見いだした。