自己免疫性関節炎におけるTIARPの病因的意義

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関節リウマチ(RA)は多関節炎症と自己抗体産生を特徴とし、骨破壊にいたる慢性炎症性疾患である。近年、CD4T細胞、B細胞、炎症性サイトカイン依存性などからRA病態に非常に類似したモデル、GPI誘導関節炎が確立された。これまで我々はGPI誘導関節炎マウス脾臓および関節においてTIARP分子が高発現することを明らかとした。TIARPの関節炎における役割を明らかするためにTIARPノックアウト(KO)マウスを作製し検討を行った。TIARPKOマウスは、12ヶ月齢で軽度な滑膜炎を発症し、脾臓マクロファージの増加、血清中IL-6の高い産生が認められた。マクロファージを用いた解析より、TNFα依存的な(1)炎症性サイトカイン過剰産生、(2)NFκB抑制因子IκBαの持続的な分解、(3)アポトーシス細胞の減少、(4)細胞増殖の亢進を認めた。またコラーゲン誘導関節炎モデル(CIA)において、TIARP KOマウスでは野生型と比較して関節局所へ多数のマクロファージ・好中球浸潤を伴った関節炎病態の増悪、血清中IL-6の亢進、関節局所での炎症性サイトカイン、ケモカイン、骨破壊関連分子の発現が亢進していた。一方でT細胞応答、B細胞応答には顕著な変化は認められなかった。CIAマウスへ抗IL-6受容体抗体を投与することでTIARPKOマウス関節炎が有為に減弱することから、IL-6がTIARP KOマウスの病態悪化に寄与していることが示唆された。そこで我々は、TIARPがIL-6シグナルに影響している可能性を考え、マクロファージを用いてIL-6存在下で培養を行い、その下流シグナル関連分子の発現を検討した。リン酸化STAT3発現量はTIARP KOマウスで著名に亢進することが判明した。一方、STAT3抑制因子であるSOCS3発現量や他のIL-6下流シグナル分子であるリン酸化ERK1/2発現量には変化を認めなかった。以上の結果から、TIARPはNFκBあるいはSTAT3シグナルを抑制することで炎症性サイトカイン産生を負に制御し、関節炎を抑制する新規関節炎制御分子である可能性が示唆された。