ミネラロコルチコイド受容体活性化機構の解明と慢性腎臓病治療への応用

阐明盐皮质激素受体激活机制及其在慢性肾脏病治疗中的应用

• 批准号: 09J00534
• 负责人: 柴田 茂
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J00534/
• 关键词: 核内受容体; 慢性腎臓病; 高血圧; 低分子量G蛋白質

食塩の過剰摂取が高血圧や心腎障害の原因となることは疫学的研究から知られているが、その分子基盤は未解明である。アルドステロン(aldo)/ミネラロコルチコイド受容体(MR)系は腎臓におけるナトリウム再吸収の主要な調節因子であり、体液量管理に中心的な役割を果たしている。食塩感受性高血圧やそれに伴う臓器障害の一因としてこのaldo/MR系の制御異常の関与が示唆されているが、分子メカニズムは十分に明らかとなっていない。そこで本研究では高血圧や腎障害のmediatorとしてMRの機能に着目し、受容体の活性制御異常という観点からこれらの障害の発症・進展機構を検討している。研究者はこれまで、MRの新規活性調節機構として低分子量G蛋白質Rac1とのsignaling interactionの存在を明らかにしている(Shibata S, et al.Nat Med 2008)。そこでこの知見を更に進展させ、Rac1-MR経路が如何なる生体内刺激により活性化し、病態形成において如何なる意義を有するかについて詳細に研究を行った。これまでにいくつかの動物疾患モデルを用いて検討を行った結果、高食塩感受性モデルにおいて食塩摂取により腎Rac1活性化が誘導され、これがMRの転写活性化を介して食塩感受性高血圧や慢性腎臓病の原因となるという知見を得ている。またRac1活性化の分子機構やその治療標的としての意義についても新知見が得られつつある。現在は研究内容を進展させ、新たなMR活性調節機構を明らかにすべく検討を行っている。本研究の成果によって食塩による高血圧や腎障害の進展機序が解明され、生活習慣病の予防・治療に有効な新規標的分子が明らかとなることが期待される。

Eat salt の before turning, take が high blood 圧 や heart kidney handicap of の reason と な る こ と は epidemiology research か ら know ら れ て い る が, そ の molecular base plate は not interpret で あ る. ア ル ド ス テ ロ ン (aldo) / ミ ネ ラ ロ コ ル チ コ イ ド by let body (MR) is crucial は renal に お け る ナ ト リ ウ ム take 収 の main な regulation factor で あ な に り, fluid volume management center "を cut fruit た し て い る. Eat salt sensitivity high blood 圧 や そ れ に with う viscera handicap of の due と し て こ の aldo/MR is の suppression abnormal の masato and が in stopping さ れ て い る が, molecular メ カ ニ ズ ム は very に Ming ら か と な っ て い な い. そ こ で this study で は high blood 圧 や renal handicap of の mediator と し て MR に the mesh し の function, let the body の active suppression abnormal と い う 観 point か ら こ れ ら の handicap of の 発 disease progress, institutions を beg し 検 て い る. Researchers は こ れ ま で, MR の activity new rules regulating mechanism と し て low molecular weight G protein Rac1 と の signaling interaction exist の を Ming ら か に し て い る (Shibata S, et al. Nat Med 2008). そ こ で こ の knowledge を more に progress さ せ, Rac1 - MR 経 が how な る born in stimulating に よ り activeness し, pathological formation に お い て how な る を meaning has す る か に つ い detailed line に research を っ て た. こ れ ま で に い く つ か の animal diseases モ デ ル を with い て 検 line for を っ た results, high food salt sensitivity モ デ ル に お い て food salt, take に よ り renal Rac1 activation induced さ が れ, こ れ が MR の planning write activeness を interface し て food salt sensitivity high blood 圧 や crucial chronic kidney diseases の と な る と い う knowledge を must て い る. ま た Rac1 activation の molecular institutions や そ の therapeutic target と し て の meaning に つ い て も knowledge see が too ら れ つ つ あ る. Now は research content を さ せ, new た な MR activity regulating mechanism を Ming ら か に す べ く 検 line for を っ て い る. This study achievements of の に よ っ て food salt に よ る high blood 圧 や renal handicap of の progress machine sequence が interpret さ れ に の to prevention, treatment, and habits have a sharper な new rules underlying molecular が Ming ら か と な る こ と が expect さ れ る.

项目成果

アルドステロンとその受容体の活性化機構

醛固酮及其受体的激活机制

• 发表时间: 2010
• 期刊: Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌 (In press)
• 作者: Kamikawa R;Masuda I;Ueda m;Oyama K;Yoshimatsu S;Inagaki Y;Sako Y.;柴田茂
• 通讯作者: 柴田茂

Rac1によるMR活性化機構とその腎障害における役割

Rac1的MR激活机制及其在肾损伤中的作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: 実験医学 5
• 作者: Kamikawa R;Masuda I;Ueda m;Oyama K;Yoshimatsu S;Inagaki Y;Sako Y.;柴田茂;Toshiaki Matsuura;柴田茂
• 通讯作者: 柴田茂

ミネラロコルチコイド受容体の新規活性調節機構の同定

盐皮质激素受体的新型活性调节机制的鉴定

• 发表时间: 2009
• 作者: Kamikawa R;Masuda I;Ueda m;Oyama K;Yoshimatsu S;Inagaki Y;Sako Y.;柴田茂;Toshiaki Matsuura;柴田茂;松浦敏晋;柴田茂
• 通讯作者: 柴田茂