T-ALLをモデルとした白血病幹細胞特異的な代謝制御機構の解明

これまで我々のグループは、造血幹細胞維持と白血病発症抑制に必須であるFbxw7遺伝子の発現と機能について新たな知見を見いだした。3つあるFbxw7遺伝子のアイソフォームのうち、造血幹細胞特異的アイソフォームがFbxw7αであることを見いだし、Fbxw7αを造血幹細胞で過剰発現さると造血幹細胞を体外で維持できることを明らかにした。その検討過程で、Fbxw7αが造血幹細胞の細胞周期を抑制することで静止期を制御することを見いだした。今年度は、研究をT細胞性リンパ系腫瘍のみならず、B細胞性リンパ系腫瘍についても腫瘍特性を進展させ、ヒト化マウス多発性骨髄腫モデルを作成して多発性骨髄腫細胞の骨髄ニッチへ及ぼす影響と、新規抗腫瘍薬であるベンダムスチンの多発性骨髄腫に対する効果及び多発性骨髄腫ニッチに対する効果も検討した。多発性骨髄腫細胞が骨幹端部を好んで生着し、様々なニッチ細胞とcomplexを形成し、細胞外マトリックス構造を破壊するなどといった、多発性骨髄腫における骨髄間質細胞の細胞学的、解剖学的特徴を明らかにした。その中で、多発性腫瘍細胞の中に低酸素誘導性にVE-cadherinを発現する亜集団の存在を見出し、それが内皮様構造を呈することや治療抵抗性であることも示した。また、ベンダムスチンがin vivoにおいて多発性骨髄腫に有効であり、多発性骨髄腫によって誘導された骨髄ニッチの異常も改善している可能性を見出した。このヒト化マウスモデルを用いた多発性骨髄腫の系は、多発性骨髄腫の病態生理の動態や、腫瘍細胞と他のニッチ細胞との相互関係の解析に大変有益であり、今後も、新規多発性骨髄腫治療開発に役立つと考えられた。

これまで我々のグループは、造血幹細胞維持と白血病発症抑制に必須であるFbxw7遺伝子の発現と機能について新たな知見を見いだした。3つあるFbxw7遺伝子のアイソフォームのうち、造血幹細胞特異的アイソフォームがFbxw7αであることを見いだし、Fbxw7αを造血幹細胞で過剰発現さると造血幹細胞を体外で維持できることを明らかにした。その検討過程で、Fbxw7αが造血幹細胞の細胞周期を抑制することで静止期を制御することを見いだした。今年度は、研究をT細胞性リンパ系腫瘍のみならず、B細胞性リンパ系腫瘍についても腫瘍特性を進展させ、ヒト化マウス多発性骨髄腫モデルを作成して多発性骨髄腫細胞の骨髄ニッチへ及ぼす影響と、新規抗腫瘍薬であるベンダムスチンの多発性骨髄腫に対する効果及び多発性骨髄腫ニッチに対する効果も検討した。多発性骨髄腫細胞が骨幹端部を好んで生着し、様々なニッチ細胞とcomplexを形成し、細胞外マトリックス構造を破壊するなどといった、多発性骨髄腫における骨髄間質細胞の細胞学的、解剖学的特徴を明らかにした。その中で、多発性腫瘍細胞の中に低酸素誘導性にVE-cadherinを発現する亜集団の存在を見出し、それが内皮様構造を呈することや治療抵抗性であることも示した。また、ベンダムスチンがin vivoにおいて多発性骨髄腫に有効であり、多発性骨髄腫によって誘導された骨髄ニッチの異常も改善している可能性を見出した。このヒト化マウスモデルを用いた多発性骨髄腫の系は、多発性骨髄腫の病態生理の動態や、腫瘍細胞と他のニッチ細胞との相互関係の解析に大変有益であり、今後も、新規多発性骨髄腫治療開発に役立つと考えられた。