T-ALLをモデルとした白血病幹細胞特異的な代謝制御機構の解明

以T-ALL为模型阐明白血病干细胞特异性代谢控制机制

• 批准号: 09J02144
• 负责人: 入内島 裕乃
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J02144/
• 关键词: Fbxw7; 造血幹細胞; 幹細胞維持; 多発性骨髄腫; ベンダムスチン; ヒト化マウスモデル; 骨髄腫ニッチ; 造血幹細胞維持; 低酸素; T細胞性急性リンパ球性白血病; 幹細胞体外増幅

これまで我々のグループは、造血幹細胞維持と白血病発症抑制に必須であるFbxw7遺伝子の発現と機能について新たな知見を見いだした。3つあるFbxw7遺伝子のアイソフォームのうち、造血幹細胞特異的アイソフォームがFbxw7αであることを見いだし、Fbxw7αを造血幹細胞で過剰発現さると造血幹細胞を体外で維持できることを明らかにした。その検討過程で、Fbxw7αが造血幹細胞の細胞周期を抑制することで静止期を制御することを見いだした。今年度は、研究をT細胞性リンパ系腫瘍のみならず、B細胞性リンパ系腫瘍についても腫瘍特性を進展させ、ヒト化マウス多発性骨髄腫モデルを作成して多発性骨髄腫細胞の骨髄ニッチへ及ぼす影響と、新規抗腫瘍薬であるベンダムスチンの多発性骨髄腫に対する効果及び多発性骨髄腫ニッチに対する効果も検討した。多発性骨髄腫細胞が骨幹端部を好んで生着し、様々なニッチ細胞とcomplexを形成し、細胞外マトリックス構造を破壊するなどといった、多発性骨髄腫における骨髄間質細胞の細胞学的、解剖学的特徴を明らかにした。その中で、多発性腫瘍細胞の中に低酸素誘導性にVE-cadherinを発現する亜集団の存在を見出し、それが内皮様構造を呈することや治療抵抗性であることも示した。また、ベンダムスチンがin vivoにおいて多発性骨髄腫に有効であり、多発性骨髄腫によって誘導された骨髄ニッチの異常も改善している可能性を見出した。このヒト化マウスモデルを用いた多発性骨髄腫の系は、多発性骨髄腫の病態生理の動態や、腫瘍細胞と他のニッチ細胞との相互関係の解析に大変有益であり、今後も、新規多発性骨髄腫治療開発に役立つと考えられた。

It is necessary to maintain hematopoietic stem cells and suppress leukemia.あるFbxw7缝子の発appearsとfunctionについて新たな知见を见いだした. 3つソフォームがFbxw7αであることを见いだし, Fbxw7αをhematopoietic stem cells are produced and maintained in vitro. Fbxw7α inhibits the cell cycle of hematopoietic stem cells and controls the resting phase of hematopoietic stem cells. This year's research focuses on T-cell neoplasms and B-cell neoplasms.ついてもSwelling characteristics をProgress させ、ヒト化マウスMultiple bone swelling モデルを成して多発Influence of the bone tumor cells and new anti-tumor function of the bone tumor cells The effect of polyarthritis and polyarthritis is the same as the effect of polyarthritis and polyarthritis. In polyarthritis, cells are well established at the end of the shaft, cells are formed, and complexes are formed, and extracellular cells are formed The structural and anatomical characteristics of the stromal cells of the polychondrosis and the stromal cells of the polyarthritis are the characteristics of the structure and structure.その中で、Polychondrosis cells の中に Hypoacidin-induced VE-cadherin を発appears する亜The existence and appearance of the collection, the structure of the endothelium and the resistance to treatment are the same.また、ベンダムスチンがin Vivo is effective in polyarthritis and polyarthritis, and it is possible to induce and improve polyarthritis and abnormality.このヒト化マウスモデルを Use the いたpolychondral swollen system, the morbid physiology and dynamics of polychondrosis, and the tumor cell とのニThe analysis of the interrelationship between cells and cells is of great benefit. In the future, new regulations for the treatment of polyarthritis and osteoarthritis will be established.

项目成果

Fbxw7α過剰発現は静止期誘導を介して体外で造血幹細胞を維持する

Fbxw7α 过表达通过稳定期诱导在体外维持造血干细胞

• 发表时间: 2011
• 作者: Hirono Iriuchishima;Keiyo Takubo;入内島裕乃;Hirono Iriuchishima;入内島裕乃
• 通讯作者: 入内島裕乃

Fbxw7alpha過剰発現は造血幹細胞を体外で維持する

Fbxw7alpha 过表达可在体外维持造血干细胞

• 发表时间: 2011
• 作者: Hirono Iriuchishima;Keiyo Takubo;入内島裕乃;Hirono Iriuchishima;入内島裕乃;入内島裕乃
• 通讯作者: 入内島裕乃

Neovascular niche for human myeloma cells in immunodeficient mouse bone.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0030557
• 发表时间: 2012
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Iriuchishima H;Takubo K;Miyakawa Y;Nakamura-Ishizu A;Miyauchi Y;Fujita N;Miyamoto K;Miyamoto T;Ikeda E;Kizaki M;Nojima Y;Suda T
• 通讯作者: Suda T

多発性骨髄腫ニッチの同定と抗腫瘍薬の骨髄腫ニッチへの効果

多发性骨髓瘤生态位的识别以及抗肿瘤药物对骨髓瘤生态位的影响

• 发表时间: 2011
• 作者: Hirono Iriuchishima;Keiyo Takubo;入内島裕乃
• 通讯作者: 入内島裕乃

Antitumor Effects of Bendamustine on Multiple Myeloma Cells and Myeloma Niche in vivo

苯达莫司汀对多发性骨髓瘤细胞和骨髓瘤微环境的体内抗肿瘤作用

• 发表时间: 2011
• 作者: Hirono Iriuchishima;Keiyo Takubo;入内島裕乃;Hirono Iriuchishima
• 通讯作者: Hirono Iriuchishima