活性化Wntシグナル強度の亢進が胃がん発生に及ぼす役割の研究

活化Wnt信号强度增强对胃癌发生发展作用的研究

• 批准号: 09J02921
• 负责人: 小熊 圭祐
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J02921/
• 关键词: 胃がん; Wntシグナル; 炎症反応; マクロファージ; TNF-α

正常幹細胞の維持に重要なWntシグナルの異常な活性化は発がんにも関与している。胃がんにおいては30～50%の症例でWntシグナルが活性化しており、胃がん発生に関与すると考えられる。一方、胃がんにはHelicobacter pylori感染に起因する慢性炎症反応が重要である。しかしながら、胃がんにおけるWntシグナルと炎症反応の関係については十分な解析がなされていない。これまでに報告者は胃がん細胞の活性化Wntシグナルが炎症性サイトカインであるTNF-αによってさらに高まることを報告しており、TNF-αによるWntシグナル亢進が胃がん発生に重要と考えている。そのため、昨年度に引き続きTNF-αとWntシグナルが腫瘍原性に及ぼす影響を明らかにする研究を行なっている。現在、胃がんモデルマウス(Ganマウス)を使用して実験を進めており、TNF-αをノックアウトしたGanマウスを作製中であり、2011年度以降に解析が行なわれる予定である。一方、TNF-αが胃がん細胞の活性化Wntシグナルをさらに亢進させる機序についても解析を進めており、詳細の解明にはまだ至っていないが、APC蛋白発現実験やNF-κB抑制細胞を作製した実験を行なってきた。それらの結果から、TNF-αによってβ-cateninのリン酸化レベルを蛋白合成およびNF-κB非依存的に低下させる機序が働いていると考えられた。

Wnt信号的异常激活对于维持正常干细胞很重要，也参与致癌。在胃癌中，Wnt信号在30-50％的病例中被激活，被认为参与胃癌的发展。另一方面，由幽门螺杆菌感染引起的慢性炎症反应对于胃癌很重要。但是，胃癌中Wnt信号与炎症反应之间的关系尚未得到充分分析。迄今为止，记者报告说，炎症性细胞因子TNF-α的激活Wnt信号进一步增加，并认为由TNF-α引起的Wnt信号增加对胃癌的发展很重要。因此，正如我们去年所做的那样，我们正在继续进行研究，以阐明TNF-α和Wnt信号对肿瘤性的影响。 Currently, experiments are being carried out using gastric cancer model mice (Gan mice), and Gan mice that have knocked out TNF-α are currently being produced, and analysis is scheduled to be carried out after 2011. On the other hand, we have also been analyzing the mechanism by which TNF-α further enhances the Wnt signal of gastric cancer cells, and although detailed explanations have not yet been reached, we have conducted experiments in产生了APC蛋白表达和NF-κB抑制细胞。这些结果表明，TNF-α是一种以蛋白质合成和NF-κB独立方式降低β-catenin磷酸化水平的机制。

项目成果

Promotion of Wnt/β-catenin signaling in gastric tumor cells by TNF-α

TNF-α 促进胃肿瘤细胞中 Wnt/β-catenin 信号传导

• 发表时间: 2010
• 作者: 小熊圭祐;大島浩子;石川智夫;大島正伸
• 通讯作者: 大島正伸