活性化Wntシグナル強度の亢進が胃がん発生に及ぼす役割の研究

正常幹細胞の維持に重要なWntシグナルの異常な活性化は発がんにも関与している。胃がんにおいては30～50%の症例でWntシグナルが活性化しており、胃がん発生に関与すると考えられる。一方、胃がんにはHelicobacter pylori感染に起因する慢性炎症反応が重要である。しかしながら、胃がんにおけるWntシグナルと炎症反応の関係については十分な解析がなされていない。これまでに報告者は胃がん細胞の活性化Wntシグナルが炎症性サイトカインであるTNF-αによってさらに高まることを報告しており、TNF-αによるWntシグナル亢進が胃がん発生に重要と考えている。そのため、昨年度に引き続きTNF-αとWntシグナルが腫瘍原性に及ぼす影響を明らかにする研究を行なっている。現在、胃がんモデルマウス(Ganマウス)を使用して実験を進めており、TNF-αをノックアウトしたGanマウスを作製中であり、2011年度以降に解析が行なわれる予定である。一方、TNF-αが胃がん細胞の活性化Wntシグナルをさらに亢進させる機序についても解析を進めており、詳細の解明にはまだ至っていないが、APC蛋白発現実験やNF-κB抑制細胞を作製した実験を行なってきた。それらの結果から、TNF-αによってβ-cateninのリン酸化レベルを蛋白合成およびNF-κB非依存的に低下させる機序が働いていると考えられた。

正常幹細胞の維持に重要なWntシグナルの異常な活性化は発がんにも関与している。胃がんにおいては30～50%の症例でWntシグナルが活性化しており、胃がん発生に関与すると考えられる。一方、胃がんにはHelicobacter pylori感染に起因する慢性炎症反応が重要である。しかしながら、胃がんにおけるWntシグナルと炎症反応の関係については十分な解析がなされていない。これまでに報告者は胃がん細胞の活性化Wntシグナルが炎症性サイトカインであるTNF-αによってさらに高まることを報告しており、TNF-αによるWntシグナル亢進が胃がん発生に重要と考えている。そのため、昨年度に引き続きTNF-αとWntシグナルが腫瘍原性に及ぼす影響を明らかにする研究を行なっている。現在、胃がんモデルマウス(Ganマウス)を使用して実験を進めており、TNF-αをノックアウトしたGanマウスを作製中であり、2011年度以降に解析が行なわれる予定である。一方、TNF-αが胃がん細胞の活性化Wntシグナルをさらに亢進させる機序についても解析を進めており、詳細の解明にはまだ至っていないが、APC蛋白発現実験やNF-κB抑制細胞を作製した実験を行なってきた。それらの結果から、TNF-αによってβ-cateninのリン酸化レベルを蛋白合成およびNF-κB非依存的に低下させる機序が働いていると考えられた。