癌の転移におけるTGF-beta/BMPシグナルの解析

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本研究では、スキルス胃癌細胞において、癌幹細胞様の性質を持つ細胞集団の同定と解析を行った。Aldehyde dehydrogenase (ALDH)1は、様々な組織由来の正常細胞と癌細胞において幹細胞マーカーとして使うことができることが示唆されている。スキルス胃癌細胞株であるOCUM-2MLN細胞とHSC-39細胞からALDH1陰性細胞とALDH1陽性細胞を単離し、腫瘍形成能を比較した。ALDH1陽性細胞は、ALDH1陰性細胞に比較して、腫瘍形成能が高く、さらに、ALDH1陽性細胞が自己複製能を有することが示唆された。ALDH1陽性細胞において重要な役割を持つ分子を同定するため、マイクロアレイを用いてOCUM-2MLN細胞およびHSC-39細胞におけるALDH1陰性細胞とALDH1陽性細胞の遺伝子発現を比較した。ALDH1陽性細胞で遺伝子発現が上昇している遺伝子として、Regenerating islet derived family,member 4 (REG IV)を同定した。OCUM-2MLN細胞にREG IVを過剰発現させることにより、軟寒天中でのコロニー形成能が上昇し、REG IVの発現をノックダウンすることによりALDH1陽性細胞のコロニー形成能が抑制された。ALDH1陽性細胞に対するTGF-βの作用を検討した結果、TGF-βは、スキルス胃癌細胞株において、ALDH1のmRNAとタンパクの発現を抑制し、ALDH1陽性細胞の割合を減少させた。以上の結果から、スキルス胃癌細胞株においてALDH1陽性細胞が癌幹細胞様の性質を持つこと、REG IVがALDH1陽性細胞の腫瘍形成能に重要な役割を持つこと、TGF-βがALDH1陽性細胞の数を減少させることが示唆された。本研究の成果は、スキルス胃がんの新たな治療法の開発にもつながる重要な発見であると考えられる。