強力な新規抗癌剤エクテナサイジン743の大量合成を志向した効率的全合成研究

エクテナサイジン743はカリフ海原産のホヤから単離、構造決定されたテトラヒドロイソキノリンアルカロイドである。種々の腫瘍細胞に対して強力な細胞増殖抑制作用を示し、これまでに欧米諸国における臨床試験において良好な結果を収め、欧州で軟部組織肉腫治療薬として承認された。また現在抗癌剤として汎用されているマイトマイシンC、タキソールなどの数百倍の活性を持つという報告や、それらの抗癌剤に抵抗性のある症例に対しても効果があるという報告もあり、これまでにない作用機序を持つ化合物として現在最も注目を集めている抗癌剤の一つである。しかしながら、その供給はシアノサフラシンBからの多工程を経る半合成に依存しており、高まりつつある需要に対応するため化学合成による供給が必要不可欠となっている。また硫黄原子を含む10員環ラクトンを有するなど、その複雑かつ特異な構造から合成化学的にも非常に興味深い化合物である。このような背景の中、これまでに申請者の所属する研究室を含む3例の全合成、2例の形式合成が報告されている他、世界各地で活発に合成研究がされているが、いずれも大量合成に耐えられる合成経路であるとは言えい。そこで大量合成に適した、高度に収束化された効率的かつ実用的で、さらに誘導体合成にも応用可能なエクテナサイジン743の合成法の確立を目指し、研究に着手した。まずジケトピペラジン及びアルデヒド間でのパーキン型の縮合反応を行い、目的の縮合体を高収率で得た。続いて種々の変換を行い、環化前駆体へと導いた後、ピクテスペングラー反応によるビシクロ[3.3.1]骨格の構築の検討を行った。溶媒としてフッ素置換アルコール溶媒を用いたときのみ望みの環化体の生成が認められ、最終的にギ酸とヘキサフルオロイソプロピルアルコールの系が最も良好な結果を与えた。一方、ヘック反応によるビシクロ[3.3.1]骨格の構築に関しても良好な知見を得ることができた。

エクテナサイジン743はカリフ海原産のホヤから単離、構造決定されたテトラヒドロイソキノリンアルカロイドである。種々の腫瘍細胞に対して強力な細胞増殖抑制作用を示し、これまでに欧米諸国における臨床試験において良好な結果を収め、欧州で軟部組織肉腫治療薬として承認された。また現在抗癌剤として汎用されているマイトマイシンC、タキソールなどの数百倍の活性を持つという報告や、それらの抗癌剤に抵抗性のある症例に対しても効果があるという報告もあり、これまでにない作用機序を持つ化合物として現在最も注目を集めている抗癌剤の一つである。しかしながら、その供給はシアノサフラシンBからの多工程を経る半合成に依存しており、高まりつつある需要に対応するため化学合成による供給が必要不可欠となっている。また硫黄原子を含む10員環ラクトンを有するなど、その複雑かつ特異な構造から合成化学的にも非常に興味深い化合物である。このような背景の中、これまでに申請者の所属する研究室を含む3例の全合成、2例の形式合成が報告されている他、世界各地で活発に合成研究がされているが、いずれも大量合成に耐えられる合成経路であるとは言えい。そこで大量合成に適した、高度に収束化された効率的かつ実用的で、さらに誘導体合成にも応用可能なエクテナサイジン743の合成法の確立を目指し、研究に着手した。まずジケトピペラジン及びアルデヒド間でのパーキン型の縮合反応を行い、目的の縮合体を高収率で得た。続いて種々の変換を行い、環化前駆体へと導いた後、ピクテスペングラー反応によるビシクロ[3.3.1]骨格の構築の検討を行った。溶媒としてフッ素置換アルコール溶媒を用いたときのみ望みの環化体の生成が認められ、最終的にギ酸とヘキサフルオロイソプロピルアルコールの系が最も良好な結果を与えた。一方、ヘック反応によるビシクロ[3.3.1]骨格の構築に関しても良好な知見を得ることができた。