パーキンソン病原因遺伝子DJ-1の抗酸化ストレス機能の解析

DJ-1は家族性パーキンソン病の原因遺伝子PARK7であり、その遺伝子産物DJ-1タンパク質は転写調節・抗酸化ストレス機能・ミトコンドリア複合体I制御など多くの機能をもつ事が明らかとなっている。パーキンソン病は中脳・黒質ドーパミン神経の変性・脱落によって発症し、その原因は酸化ストレスやミトコンドリア障害などが考えられており、DJ-1は家族性パーキンソン病のみならず、孤発性パーキンソン病の発症にも深く関わっていると考えられる。これまでに我々は、DJ-1の抗酸化ストレス機能はDJ-1自身が酸化される事によるものであり、DJ-1が持つ3つのシステイン残基のうちC106の感受性が最も高く、C106を欠損した変異体では抗酸化ストレス機能を失い、酸化ストレスに対して脆弱になる事を明らかとしている。しかしDJ-1がどのようにして酸化されていくのか、抗酸化ストレス機能を発揮する際に相互作用するタンパク質があるのかについては明らかとなっていない。そこで本研究では、DJ-1が過酸化水素によって酸化される際に似た挙動をしめす抗酸化タンパク質ペルオキシレドキシン(以下Prx)に注目し、DJ-1との相互作用を検討した。PrxはDJ-1と同様に自身のシステイン残基の酸化還元により抗酸化機能を持ち、数種類のアイソフォームがある。解析の結果、Prxのアイソフォームの中にDJ-1と結合するタンパク質がある事を見いだした。また、DJ-1のC106以外のシステイン残基がスルホニル化をうけることから、DJ-1がNO(一酸化窒素)による酸化をうけている事が考えられ、NOドナーの添加によってDJ-1が酸化する事を明らかとした。現在、本研究で明らかとなった事を元に、DJ-1の酸化メカニズムの解明と、DJ-1とPrxの相互作用が抗酸化ストレス機能においてどのような影響を与えるかについてさらに解析を行っている。

DJ-1は家族性パーキンソン病の原因遺伝子PARK7であり、その遺伝子産物DJ-1タンパク質は転写調節・抗酸化ストレス機能・ミトコンドリア複合体I制御など多くの機能をもつ事が明らかとなっている。パーキンソン病は中脳・黒質ドーパミン神経の変性・脱落によって発症し、その原因は酸化ストレスやミトコンドリア障害などが考えられており、DJ-1は家族性パーキンソン病のみならず、孤発性パーキンソン病の発症にも深く関わっていると考えられる。これまでに我々は、DJ-1の抗酸化ストレス機能はDJ-1自身が酸化される事によるものであり、DJ-1が持つ3つのシステイン残基のうちC106の感受性が最も高く、C106を欠損した変異体では抗酸化ストレス機能を失い、酸化ストレスに対して脆弱になる事を明らかとしている。しかしDJ-1がどのようにして酸化されていくのか、抗酸化ストレス機能を発揮する際に相互作用するタンパク質があるのかについては明らかとなっていない。そこで本研究では、DJ-1が過酸化水素によって酸化される際に似た挙動をしめす抗酸化タンパク質ペルオキシレドキシン(以下Prx)に注目し、DJ-1との相互作用を検討した。PrxはDJ-1と同様に自身のシステイン残基の酸化還元により抗酸化機能を持ち、数種類のアイソフォームがある。解析の結果、Prxのアイソフォームの中にDJ-1と結合するタンパク質がある事を見いだした。また、DJ-1のC106以外のシステイン残基がスルホニル化をうけることから、DJ-1がNO(一酸化窒素)による酸化をうけている事が考えられ、NOドナーの添加によってDJ-1が酸化する事を明らかとした。現在、本研究で明らかとなった事を元に、DJ-1の酸化メカニズムの解明と、DJ-1とPrxの相互作用が抗酸化ストレス機能においてどのような影響を与えるかについてさらに解析を行っている。