Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase und die cGMP-Antwort

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Die NO/cGMP-vermittelte Signaltransduktionskaskade spielt eine wichtige Rolle im kardiovaskulären und neuronalen System. Innerhalb dieser Signalkaskade nimmt die Guanylyl-Cyclase, die die Wirkung des Botenstoffes NO vermittelt, eine Schlüsselposition ein. Auch die bei der Therapie der koronaren Herzerkrankung eingesetzten NO-Pharmaka entfalten ihre Wirkung über die Stimulation des Enzyms. Darüber hinaus ist seit kurzer Zeit ein Nicht-NO-haltiger Aktivator bekannt, der die Guanylyl-Cyclase gegenüber NO sensitisiert. Daneben wird durch den erfolgreichen therapeutischen Einsatz von Sildenafil (Viagraâ), einem Hemmstoff der Phosphodiesterase 5, auch die wichtige Rolle der cGMP-abbauenden Phosphodiesterasen innerhalb der NO/cGMP Signalvermittlung verdeutlicht. In dem vorliegenden Antrag sollen neue Erkenntnisse über die Struktur und Regulation der Guanylyl-Cyclase auf molekularer Ebene gewonnen werden. Dazu soll versucht werden, das Enzym zu kristallisieren, die distale Hämbindungstasche zu charakterisieren und mögliche mit der Guanylyl-Cyclase interagierende Proteine zu identifizieren. Durch Untersuchungen der cGMP-Antwort in intakten Zellen sollen neue Einblicke in Regulationsvorgänge innerhalb der NO/cGMP-vermittelten Signaltransduktion im zellulären Kontext gewonnen werden.